一种长效特立帕肽化合物的制作方法

本发明涉及一种长效的特立帕肽化合物，该长效化合物可用于骨质疏松症的治疗。

背景技术：

1、特立帕肽是一种合成的多肽激素，为人甲状旁腺素pth的1-34氨基酸片段，该片段是含有84个氨基酸的内源性甲状旁腺素pth具有生物活性的n-末端区域。特立帕肽的免疫学和生物学特性与内源性甲状旁腺素pth以及牛甲状旁腺素pth(bpth)完全相同。

2、特立帕肽刺激骨形成和骨吸收，可减少绝经后妇女骨折的发生率，根据给药方式的不同，还能提高或降低骨密度。连续输注可导致甲状旁腺素pth浓度持续增高，因此比仅引起血清甲状旁腺素pth浓度短暂增高的每日注射法产生的骨吸收作用更强。此外，特立帕肽不抑制二磷酸腺苷诱导途径或者胶原诱导途径的血小板聚集反应。

3、特立帕肽皮下注射后0.5小时达血药浓度峰值，3个月起效，生物利用度为95％。肌内注射单次给药后持续时间为6小时。静脉注射后分布容积为0.1l/kg。本药可能经肝非特异性蛋白水解酶分解为片段，然后经肾脏排泄，肾清除率为90％。而本药总体清除率男性约为90l/h，女性约为60l/h。特立帕肽消除半衰期皮下给药为1小时，静脉注射为5分钟。

技术实现思路

1、本发明提供了一种长效的特立帕肽化合物，该长效化合物可用于骨质疏松症的治疗。

2、为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构i所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

3、ser-val-ser-glu-ile-gln-leu-met-his-asn-leu-gly-aa1(r)-his-leu-asn-ser-met-glu-arg-val-glu-trp-leu-arg-lys-lys-leu-gln-asp-val-his-asn-phe-aa2

4、结构i

5、结构i中的aa1为d型或l型的lys，或为d型或l型的dap，或为d型或l型的dab，或为d型或l型的orn，或为d型或l型的dah，或为d型或l型的dao；

6、结构i中的aa2为nh2，或为oh；

7、结构i中的r为ho2c(ch2)n1co-(aa3)n2-(pegn3(ch2)n4co)n5-；或为

8、ho2c(ch2)n1co-(aa3)n2-(aa4)n6-：

9、其中：n1为10至20的整数；

10、n2为1至5的整数；

11、n3为1，或为3至30的整数；

12、n4为1至5的整数；

13、n5为0，或为1至10的整数；

14、n6为0，或为1至10的整数；

15、aa3为γglu，或为εlys，或为β-ala，或为γ-氨基丁酸，或为5-ava；

16、aa4为gly，或为ser，或为thr，或为asp，或为glu，或为aad，或为lys，或为orn，或为dab，或为dap。

17、本发明还提供了包括根据本发明化合物的药物组合物，以及提供了本发明化合物的药物组合物用于制备治疗疾病的药物用途。

18、作为优选，所述药物组合物在预防和治疗骨质疏松症的应用。

19、本发明所涉及到的更多内容在以下有详细描述，或者有些也可以在本发明的实施例中体会。

20、除非另有所指，本文中所用来表示不同成分的数量、反应条件，在任意情况下都可解读为“大致的”、“大约的”意思。相应的，除有明确的特指外，在下述以及权利要求中所引用的数字参数都是大致的参数，在各自的实验条件下由于标准误差的不同，有可能会得到不同的数字参数。

21、本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不停的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。

22、结构式i的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法。另外，结构式i的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。

23、本发明所述化合物包含但不限于，结构式i所示化合物以及他们所有的在药学上可用的不同形式。这些化合物的药学上可用的不同形式包括各种可药用的盐、溶剂化物、络合物、螯合物、非共价的复合物、基于上述物质基础上的药物前体和上述这些形式的任意混合物。

24、本发明提供的结构i所示的化合物性质稳定，具有预防或治疗骨质疏松症的活性。

1.具有结构式ⅰ的长效特立帕肽化合物：

2.根据权利要求1所述的长效特立帕肽化合物，包含该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

3.根据权利要求1和权利要求2所述的长效特立帕肽化合物，用于制备治疗疾病的药物组合物。

4.根据权利要求3所述药物组合物，所述药物组合物在预防和治疗骨质疏松症中的应用。