一种吉格列汀药物前体的制备方法

本发明属于化学药物中间体制备方法，具体涉及一种合成吉格列汀药物前体(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(5,5-二氟-2-氧代哌啶-1-基)丁酸叔丁酯的方法。

背景技术：

1、吉格列汀是一种新型二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂类药物的口服抗高血糖剂(抗糖尿病药物)。于2012年被韩国食品和药物管理局批准用于治疗2型糖尿病。吉格列汀是由lg生命科学公司发现和开发的，现在是第六种被批准用于治疗2型糖尿病的dpp-4抑制剂。

2、吉格列汀目前的制造方法，存在着生产和成本高、步骤繁琐的缺点。目前合成方法大多需要经历10-15个步骤，其中为构筑二氟含氮杂环需要4-5步，这使得合成效率大大降低。为此我们也对吉格列汀的合成方法进行了进一步的研究和改进，设计了钯催化乙烯气，一氧化碳，n-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺一步法构建1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮，经历还原得到1-苄基-3，3-二氟哌啶，利用市售的叔丁氧羰基-l-天冬氨酸-4-叔丁酯还原得到相应的醇，将醇转化为相应的碘代化合物，再将其与钯碳还原1-苄基-3,3-二氟哌啶还原的产物偶联，最后经历一步氧化得到合成吉格列汀的重要中间体。

3、总之，本文描述了一种简单，高效的制备吉格列汀前体的方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种合成吉格列汀前体的方法。

2、

3、反应方程式8：吉格列汀前体10的合成路线

4、

5、反应方程式9：化合物10合成吉格列汀(参考文献：b.c.kim,et al(lg lifesciences)pct/kr2011/006260,2012.)。

6、本发明有以下优点：

7、本发明在合成吉格列汀关键中间体时，一步实现了乙烯的二氟烷基化羰基化环化构筑了二氟含氮杂环，之前的发明方法需要4步，相对于之前的报道方法的原料一氧化碳与乙烯气的来源广泛，便宜易得，步骤更短。

技术特征：

1.一种吉格列汀前体的制备方法，其特征在于：

2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

4.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

8.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：

10.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

技术总结
本发明涉及一种制备吉格列汀药物前体的新合成方法。具体地说利用钯催化乙烯气，一氧化碳，N‑苄基‑2‑溴‑2,2‑二氟乙酰胺一步法构建1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶‑2,6‑二酮，经历还原得到1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶，利用市售的叔丁氧羰基‑L‑天冬氨酸‑4‑叔丁酯还原得到相应的醇，将醇转化为相应的碘代化合物，再将其与钯碳还原1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶的产物偶联，最后经历一步氧化得到吉格列汀的重要前体(S)‑3‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑4‑(5,5‑二氟‑2‑氧代哌啶‑1‑基)丁酸叔丁酯。

技术研发人员：吴小锋,包志鹏,徐鑑兴
受保护的技术使用者：中国科学院大连化学物理研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/3/12