一种达格列净中间体的制备方法与流程

本发明属于药物合成，具体涉及一种达格列净中间体的制备方法。

背景技术：

1、达格列净(dapagliflozin，商品名为farxiga)，是首个获得批准的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂,抑制sglt-2的活性可特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加体内葡萄糖的排出，可有效治疗ⅱ型糖尿病。该药物已于2012年11月12日获欧盟委员会批准，2014年1月8日美国fda批准上市。化学名：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇：

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3、2008年，原研百时美施贵宝公司报道的合成路线，是目前达格列净的主流合成工艺，即化合物4即4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯在-78℃低温下与正丁基锂发生锂-卤交换生成苯基锂衍生物，再与三甲基硅基(tms)保护的葡萄糖内酯即化合物3反应生成糖苷键，反应液直接用甲醇和甲磺酸溶液淬灭，再用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原脱除甲氧基得到两种构型的达格列净粗品，粗品在4-二甲氨基吡啶(dmap)催化下与乙酸酐反应后重结晶纯化得到单一的β型四乙酰达格列净异构体，最后在thf-甲醇-水混合溶剂中用氢氧化锂水溶液脱除乙酰基得到达格列净纯品：

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5、该路线的缺点在于步骤多，糖环上的羟基被两次衍生化，产生废料多；正丁基锂性质活泼易燃，生产安全性较差；-78℃的低温反应条件也较为苛刻，对设备要求高。

6、2012年，lemaire等报道了一种一步偶联法。溴代苯衍生物先后与n-hex(n-bu)2mgli和溴化锌氯化锂复合物反应，得到苯基锌衍生物(7)，再与特戊酰基保护的溴代葡萄糖(8)偶联，最后脱除保护基即得到达格列净纯品。

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8、此法不再使用葡萄糖内酯；偶联反应是高立体选择性的，不需要拆分异构体，反应步骤得以缩短；且反应不需要低温条件。但此法尚处于方法学研究阶段，实验规模很小(1g级别)；使用试剂价格较贵；溴化锌为等当量使用，产生废料多；溴化锌吸湿性很强，不利于大量生产时使用。

9、2013年，xu等在专利wo2013152476中报道的合成路线，避免了正丁基锂的使用和超低温反应条件。1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯(10)在-20～-10℃下与异丙基氯化镁-氯化锂复合物发生格式交换反应生成格氏试剂11，再滴加化合物3的溶液反应生成糖苷键，反应完成后滴入hcl-甲醇溶液得到中间体5。但此法在生成糖苷键时，原料反应不完全且伴随大量副产物生成，中间体5不易纯化，不利于大量生产时使用。

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11、纵观上述文献关于达格列净的合成，不难看出化合物4或化合物10是其合成的关键中间体，对其合成方法，刘文杰等在化学研究与应用,2016,28(4):530-533.报道了以5-溴-2-氯苯甲酸12为原料，在dmf催化下与草酰氯进行酰氯化，再与苯乙醚经傅克酰化反应得到粗品-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲酮，经无水乙醇重结晶后再经nabh4/alcl3或et3sih/bf3.et2o还原得中间体5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷(4)。化合物4经多步反应得目标产物。该法傅克酰化步骤反应过程中氯代试剂和以三氯化铝为代表的lewis酸的使用是大大过量的，后处理过程繁杂，易产生大量的酸气和废水,存在环境污染问题和操作安全问题，不利于大量生产时使用。

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13、综上所述目前对于关键中间体化合物4或化合物10的制备反应步骤繁琐，后处理困难，不利于生产；而直接购买该中间体价格昂贵，同样不利于生产。

技术实现思路

1、针对目前制备达格列净关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯时存在的诸多问题，本发明提供了一种新的1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的制备方法。该方法反应条件温和、操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。

2、本发明的具体技术方案如下：

3、一种达格列净关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的制备方法，其特征在于制备方法包括如下步骤：

4、步骤1：将化合物sm-1、缚酸剂、催化剂a，有机溶剂a加入反应装置中，室温反应，加入对甲苯磺酰氯，室温搅拌至反应结束反应经后处理得化合物i-1；

5、步骤2：将化合物i-1、化合物sm-2，催化剂b，碱和有机溶剂b加入反应装置中，控温回流反应至反应结束，反应经后处理得化合物10。

6、合成路线如下：

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8、优选地，步骤1中所述的缚酸剂选自三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢氧化钠中的一种，优选碳酸钾。

9、优选地，步骤1中所述的催化剂a选自4-二甲氨基吡啶、3,5-二甲基吡啶、3-氨基吡啶中的一种，其中特别优选4-二甲氨基吡啶。

10、优选地，步骤1中所述的化合物sm-1、缚酸剂、催化剂a、对甲苯磺酰氯的投料摩尔比为1：3.5～4.5：0.1～0.2：1.8～2.5，优选1:4.0:0.15:2.0。

11、优选地，步骤1中所述的有机溶剂a选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷的一种或其组合，优选二氯甲烷。

12、优选地，步骤2中所述的催化剂b选自nhc-pd(ii)-im、pd(dppf)cl2、双三环己基膦二氯化钯的一种其组合，优选nhc-pd(ii)-im。

13、优选地，步骤2中所述的碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠中的一种，优选碳酸铯。

14、优选地，步骤2中所述的化合物sm-2、化合物i-1、催化剂b、碱的投料摩尔比为1：1.0～2.0:0.008～0.015:1.2～2.0，优选1:1.2:0.01:1.5。

15、优选地，步骤2中所述的有机溶剂b选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、dmf中的一种或其组合，其中优选四氢呋喃。

16、优选地，反应结束后需要进行后处理，步骤1的后处理为：应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，分液除去水相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩蒸除溶剂，剩下产物经甲苯重结晶得到无色油状物i-1；步骤2的后处理操作为：反应结束后，减压浓缩蒸除溶剂，粗产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶得白色固体10。

17、本发明的有益效果：

18、1.本发明提供了一条简便高效合成达格列净关键中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘苯的方法，本发明先磺酰化、再偶联反应制得目标产品，避免磺酰氯的使用，同时解决了傅克反应收率低的问题。

19、2.通过该工艺制得的目标产品具有较高的收率及纯度。

技术特征：

1.一种达格列净中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的缚酸剂选自三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢氧化钠中的一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的催化剂a选自4-二甲氨基吡啶、3,5-二甲基吡啶、3-氨基吡啶中的一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的化合物sm-1、缚酸剂、催化剂a、对甲苯磺酰氯的投料摩尔比为1：3.5～4.5：0.1～0.2：1.8～2.5。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂a选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1,2-二氯乙烷的一种或其组合。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的催化剂b选自nhc-pd(ii)-im、pd(dppf)cl2、双三环己基膦二氯化钯的一种其组合。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠中的一种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的化合物sm-2、化合物i-1、催化剂b、碱的投料摩尔比为1：1.0～2.0:0.008～0.015:1.2～2.0。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的有机溶剂b选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、dmf中的一种或其组合。

技术总结
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种达格列净中间体的制备方法。本发明提供了一条简便高效合成达格列净关键中间体1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑4‑碘苯的方法，本发明以(2‑氯‑5‑碘‑苯基)‑甲醇为原料先磺酰化、再与4‑乙氧基苯硼酸偶联反应制得目标产品，本方法可以避免磺酰氯的使用，同时解决了傅克反应收率低的问题，整个合成方法操作简便、适合工业化生产。

技术研发人员：张贵民,时江华,张肖冬
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27