一种多取代轴手性联苯二酚化合物及其制备方法与应用

本发明涉及一种多取代轴手性联苯二酚化合物及其制备方法与应用，属于轴手性化合物领域。

背景技术：

1、手性有机化合物广泛存在于生物分子、天然产物和药物中，它们的化学合成主要是通过催化不对称合成，其催化效率高度依赖于手性配体和手性催化剂。因此，开发手性催化剂、特别是手性配体至关重要。在过去的几十年中，已经开发出了多种多样的手性配体，并成功地应用于学术界和工业领域中，这些配体中许多是轴手性配体。众所周知，在已有的轴手性配体中，轴手性的联芳基二酚是最常用的核心结构，最突出轴手性核心结构应该是联萘二酚(binol)和螺二双氢茚酚(spinol)(图1)。binol和spinol的衍生物已广泛地用作不对称合成的手性配体和催化剂。然而，这些催化的反应性和对映选择性与底物的结构密切相关。迄今为止，在不对称催化合成中，还没有一个万能的配体，这主要原因在于手性配体和底物的几何、立体结构和/或电子效应的微小变化会导致反应性和对映选择性的巨大差异。然而，由于binol和spinol结构的局限性，对它们母体结构的修饰受到限制。如图2所示，通常由binol和spinol母体结构衍生出来的轴手性配体或催化剂大多数从两个位点进行改造和修饰(这里仅以(r)-型为例)：以binol为母体结构时，通过改变2,2'-oh的结构来确定配体或催化剂的类型，通过改变3,3'-r的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应(图2中a)；以spinol为母体结构时，通过改变7,7'-oh的结构来确定配体或催化剂的类型，通过改变6,6'-r的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应(图2中b)。因此需要提供一种全新结构的轴手性化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种全新结构的多取代轴手性联苯二酚(biphnol)化合物，如图2c所示，在轴手性联苯二酚上可通过改变3,3'-r1和5,5'-r3的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应，通过改变6,6'-r4来调节配体或催化剂的二面角、空间效应和电子效应，克服了现有轴手性二酚binol和spinol结构的缺陷。本发明提供了多样性、可调节的轴手性配体，用于不对称合成中。

2、本发明所提供的多取代轴手性联苯二酚化合物，其结构式如式ⅰ或式ⅱ所示，

3、

4、式中，r1、r2和r3独立地选自氢、碳原子数为1～4的烷基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基；

5、r4选自碳原子数为1～4的烷基、卤素取代的碳原子数为1～2的烷基、碳原子数为2～4的烯基、碳原子数为3～8的炔基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基。

6、所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式ⅰ-1或式ⅱ-1所示，

7、

8、式中，r4选自碳原子数为1～4的烷基或卤素取代的烷基；优选碳原子数为1～3的烷基或氟代烷基，具体为甲基、乙基、异丙基或二氟甲基。

9、所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式ⅰ-2或式ⅱ-2所示，

10、

11、式中，r3选自卤素；r4选自碳原子数为1～4的烷基；所述卤素优选为氟或氯，所述烷基优选为甲基、乙基或异丙基。

12、所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式ⅰ-3或式ⅱ-3所示，

13、

14、式中，r3选自碳原子数为1～4的烷基和芳基，所述烷基优选为碳原子数为1～3的烷基，更优选为甲基，所述芳基优选为苯基；r4为碳原子数为1～4的烷基，优选为碳原子数为1～3的烷基，更优选为甲基。

15、所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式ⅰ-4或式ⅱ-4所示，

16、

17、式中，r4为酯基。

18、所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式具体如式ⅰ-5或式ⅱ-5所示，

19、

20、式中，r1为卤素，优选为氟、溴或碘；r3为芳基，优选为苯基；r4为碳原子数为1～4的烷基，优选为乙基。

21、本发明提供的多取代轴手性联苯二酚化合物能够作为手性配体，与催化剂配合用于不对称加成反应中。

22、本发明多取代轴手性联苯二酚化合物可作为钛酸四异丙酯的配体，用于催化醛类化合物与烷基锌的不对称加成反应；

23、所述不对称加成反应采用的溶剂可为二氯甲烷；

24、所述不对称加成反应的温度为0～-3℃，时间为10～15h；

25、所述烷基锌优选为二乙基锌；

26、所述醛类化合物的结构式如式1-式4所示；

27、

28、式中，r1表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基；

29、r2表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基；

30、r3表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基。

31、本发明多取代轴手性联苯二酚化合物还可作为钛酸四异丙酯的配体，用于催化醛类化合物与端基炔的不对称加成反应；

32、所述不对称加成反应采用的溶剂可为二氯甲烷、甲苯；

33、所述不对称加成反应的温度为25～0℃，时间为11～48h；

34、所述端基炔为苯乙炔或取代苯乙炔，取代基为卤素、碳原子数为1～2的烷氧基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代的烷基，优选为氯、甲氧基或三氟甲基；

35、所述醛类化合物的结构式如式1、式2、式4或式5所示；

36、

37、式中，r1表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基，其中，所述烷氧基优选为甲氧基，所述卤素优选为氟、氯或溴；

38、r3表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基；

39、r4表示苯环上的一个或多个取代基，为氢、卤素、氰基、硝基、碳原子数为1～2的烷基或卤素取代烷基、碳原子数为1～2的烷氧基。

40、如图2中c所示，本发明提供的多取代轴手性联苯二酚(biphnol)母体结构，除了可通过改变2,2'-oh的结构来确定配体或催化剂类型、通过改变3,3'-r1的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应外，还可以通过改变5,5'-r3的结构来调节配体或催化剂的空间效应和电子效应，通过改变6,6'-r4来调节配体或催化剂的二面角、空间效应和电子效应。因此，本发明提供的多取代轴手性联苯二酚母体结构可提供多样性、可调节的轴手性配体和催化剂，在不对称合成中具有广泛的应用前景。

技术特征：

1.一种多取代轴手性联苯二酚化合物，其结构式如式ⅰ或式ⅱ所示，

2.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式ⅰ-1或式ⅱ-1所示，

3.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式ⅰ-2或式ⅱ-2所示，

4.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式ⅰ-3或式ⅱ-3所示，

5.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式ⅰ-4或式ⅱ-4所示，

6.根据权利要求1所述的多取代轴手性联苯二酚化合物，其特征在于：所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式ⅰ-5或式ⅱ-5所示，

7.权利要求1-6中任一项所述多取代轴手性联苯二酚化合物在作为不对称加成反应中的手性配体中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述不对称加成反应为醛类化合物与烷基锌之间的不对称反应或醛类化合物与端基炔之间的不对称反应。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述醛类化合物与烷基锌之间的不对称反应采用的催化剂为钛酸四异丙酯；

10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述醛类化合物与端基炔之间的不对称反应采用的催化剂为钛酸四异丙酯；

技术总结
本发明公开了一种多取代轴手性联苯二酚化合物及其制备方法与应用。所述多取代轴手性联苯二酚化合物的结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示，R1、R2和R3独立地选自氢、碳原子数为1～4的烷基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基；R4选自碳原子数为1～4的烷基、卤素取代的碳原子数为1～2的烷基、碳原子数为2～4的烯基、碳原子数为3～8的炔基、芳基、卤素、硝基、醚基、磺酰基、膦(磷)酰基、胺基、酰胺基和酯基。本发明提供的多取代轴手性联苯二酚母体结构可提供多样性、可调节的轴手性配体和催化剂，在不对称合成中具有广泛的应用前景。

技术研发人员：付华,竭继阳,肖维新
受保护的技术使用者：清华大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12