本发明涉及一种使用化学方法拆分伏立康唑对映异构对b,进而得到伏立康唑拆分盐的方法。
背景技术:
1、伏立康唑[voriconazole],化学名称为:(2r,3s)-2-(2,4二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇,是美国pfizer公司2002年8月上市的三氮唑类抗真菌药物,是目前临床上治疗曲霉菌等严重真菌感染最有效的药物之一,也是目前抗真菌药物中唯一具有单一光学活性的药物。
2、专利wo97/06160报道由三氮唑中间体1-(2,4-二氟苯基)-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酮通过亲核加成得到伏立康唑二对对映体,共4个光学活性产物,即对映异构对a(2r,3r/2s,3s)和对映异构对b(2r,3s/2s,3r),其中对映异构对b(2r,3s/2s,3r)含量占90%以上,用异丙醇重结晶使浓度较高的对映异构对b(2r,3s/2s,3r)析出,然后在甲醇和丙酮混合溶剂中用l-(-)-10-樟脑磺酸拆分后碱解、异丙醇精制得到伏立康唑(式ⅰ)。但此方法经多次试验,发现所得拆分盐光学纯度不高,ee%≤98.0%,因此须经多次拆分才能满足光学纯度要求(ee%≥99.0%),因此会浪费大量的试剂和溶剂,导致生产成本偏高,且操作繁琐多步,且收率也达不到文献报道的39%。
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4、专利wo97/06160报道拆分伏立康唑对映异构对b的反应式如下:
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技术实现思路
1、为了解决现有技术之不足,本发明使用l-二对甲基苯甲酰酒石酸(l-dtta)作为拆分试剂,在一定比例的乙酸乙酯和丙酮混合溶剂中通过分步析晶的方式对伏立康唑对映异构对b进行一次拆分,所得的拆分盐收率在45%以上,且产品光学纯度高,ee%≥99.5%(hplc)。此方法操作简单,收率高,产品纯度好,利于工业化生产。
2、本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
3、一种由伏立康唑对映异构对b制备拆分盐的方法,其包括如下步骤:
4、将l-二对甲基苯甲酰酒石酸(l-dtta)和伏立康唑对映异构对b溶于乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂中,加热至60~65℃得到澄清溶液,分步降温析晶得拆分盐。
5、根据本发明的制备方法,所述伏立康唑对映异构对b与l-二对甲基苯甲酰酒石酸(l-dtta)的摩尔比为1:0.1~1:2,优选1:0.5~1:1。
6、根据本发明的制备方法,乙酸乙酯和丙酮的体积比为1:2.0~2.0:1,优选为1:1.2~1.2:1。所述混合溶剂的使用量相对于伏立康唑对映异构对b为20~100ml/g,优选为20~30ml/g。
7、根据本发明的制备方法,所述分步降温析晶的具体过程为:50~55℃保温1~1.5小时,降温至40~45℃保温1.5~2小时,降温至20~25℃保温3~4小时,降温至0~5℃保温6~7小时。
8、根据本发明的制备方法,所述拆分盐经过滤、洗涤的后处理步骤。优选的,采用乙酸乙酯与丙酮的混合溶液洗涤。
9、本发明还提供一种伏立康唑的制备方法,所述方法包括上述制备拆分盐的步骤。
10、根据本发明的制备方法,所述拆分盐加碱游离即得到伏立康唑。
11、根据本发明的制备方法,将拆分盐用水溶解,用碱液调节ph11~13,用二氯甲烷萃取,有机相减压蒸馏,残留物用异丙醇溶解,降温析晶得伏立康唑。
12、本发明中,用l-二对甲基苯甲酰酒石酸(l-dtta)拆分伏立康唑对映异构对b从而制得伏立康唑拆分盐的反应式如下:
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14、有益效果:
15、本发明的制备方法,采用l-二对甲基苯甲酰酒石酸(l-dtta)作为拆分试剂,在乙酸乙酯和丙酮的混和溶剂中通过在不同温度下保温析晶的方式获得拆分盐,拆分试剂价廉易得,拆分方法操作简单,只须一次拆分就可使伏立康唑的对映异构体杂质(2s,3r)达到质量要求(不得超过0.5%),且产品收率高达45%以上,光学纯度好(ee%≥99.5%),极具工业生产价值。
1.一种由伏立康唑对映异构对b制备拆分盐的方法,其包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备拆分盐的方法,所述伏立康唑对映异构对b与l-二对甲基苯甲酰酒石酸(l-dtta)的摩尔比为1:0.1~1:2,优选1:0.5~1:1。
3.根据权利要求1所述的制备拆分盐的方法,乙酸乙酯和丙酮的体积比为1:2.0~2.0:1,优选为1:1.2~1.2:1。所述混合溶剂的使用量相对于伏立康唑对映异构对b为20~100ml/g,优选为20~30ml/g。
4.根据权利要求1所述的制备拆分盐的方法,所述分步降温析晶的具体过程为:50~55℃保温1~1.5小时,降温至40~45℃保温1.5~2小时,降温至20~25℃保温3~4小时,降温至0~5℃保温6~7小时。
5.根据权利要求1所述的制备拆分盐的方法,所述拆分盐经过滤、洗涤的后处理步骤。优选的,采用乙酸乙酯与丙酮的混合溶液洗涤。
6.一种伏立康唑的制备方法,所述方法包括权利要求1-5任一项所述的制备拆分盐的方法。
7.根据权利要求6所述的制备方法,所述拆分盐加碱游离即得到伏立康唑。
8.根据权利要求6所述的制备方法,将拆分盐用水溶解,用碱液调节ph值到11~13,用二氯甲烷萃取,有机相减压蒸馏,残留物用异丙醇溶解,降温析晶得伏立康唑。