TRAF5抑制剂在制备人恶性黑色素瘤治疗药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及traf5抑制剂联合维甲酸在制备人恶性黑色素瘤治疗药物中的应用。

背景技术：

1、黑色素细胞是自然发生于表皮的色素细胞，黑色素细胞的恶性转化可诱发黑色素瘤。黑色素细胞负责产生内源性黑色素，保护皮肤免受有害的紫外线辐射。人恶性黑色素瘤（human malignant melanoma）恶性黑色素瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，主要发生在人类皮肤。黑色素瘤占所有皮肤癌症的4%，但却导致80%的皮肤癌死亡率，具有侵袭性、耐药率高等临床特点。若在早期诊断，手术切除是潜在的治疗选择。然而，手术干预并不能保证黑素瘤完全康复。此外，这种恶性肿瘤的放射状生长阶段对大多数其他治疗方案包括化疗和放疗产生耐药性。随着恶性黑色素瘤的耐药的分子机制的深入探讨，克服耐药对恶性黑色素瘤的治疗具有重要的研究意义。虽然针对黑色素瘤的治疗方法，如靶向和免疫疗法最近已经发展起来，但仍需要额外有效的治疗策略。

2、维甲酸(retinoic acid，ra)是一种有前途的抗癌药物，用于治疗多种癌症。ra通过结合细胞核上维甲酸受体（retinoic acid receptor, rxrs）结合，抑制癌细胞的生长、增殖、分化和最终的细胞死亡，显示了其良好的治疗效果。与其他化疗药物不同，ra没有导致任何不良反应，如心脏毒性或骨髓发育不良。据报道，atra与适当的化疗药物联合使用可增强抗癌效果。同样，亲脂性atra的水溶性差，不稳定等副作用，限制了其临床应用。最近有许多分子机制研究挖掘了与黑色素瘤的发生和发展相关的遗传和分子变化，如rar-β2、pin1等基因与维甲酸耐药性密切相关。然而，这些潜在靶点尚未导致有效且治疗性药物的开发。

3、肿瘤坏死因子受体相关因子家族成员(trafs)是细胞内的适配蛋白，通过与其同源细胞受体结合来调节细胞效应。traf5是 tnf受体超家族成员的重要信号转导器，调节不同的生理作用，从t和b细胞信号转导和炎症反应到器官发生，细胞存活等生理作用。traf5介导的主要途径是nf-kappab活化的经典途径，以及mapk和jnk活化。研究发现，抑制traf5可以抑制黑色素瘤细胞的增殖，同时诱导细胞凋亡。因此，抑制traf5或与其他方法联合应用的潜在治疗效果值得研究。然而维甲酸治疗人恶性黑色素瘤与traf5的靶点关系尚不清楚。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供traf5抑制剂联合维甲酸在制备人恶性黑色素瘤治疗药物中的应用。

2、本发明首先利用sirna干扰技术在两种人恶性黑色素瘤细胞mewo和sk-mel-28中瞬时敲除traf5，之后在敲低traf5的细胞中加入终浓度为0.125 μm-32 μm的维甲酸进行孵育，测定细胞增殖情况。同时，进一步考察了traf5抑制对人恶性黑色素瘤细胞mewo在维甲酸的处理下细胞克隆形成的影响，并测定了促凋亡因子和抗凋亡因子的表达情况。证实了traf5抑制可提高人恶性黑色素瘤对维甲酸的敏感性。因此，开发以traf5为靶点的抑制剂可为人恶性黑色瘤的治疗提供新思路。

技术特征：

1.traf5抑制剂联合维甲酸在制备肿瘤治疗药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为人恶性黑色素瘤。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述traf5抑制剂为sirna。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述sirna序列如下：

技术总结
本发明公开了TRAF5抑制剂在制备人恶性黑色素瘤治疗药物中的应用，具体涉及TRAF5抑制剂联合维甲酸在制备人恶性黑色素瘤治疗药物中的应用。本发明首先利用siRNA干扰技术在两种人恶性黑色素瘤细胞MeWo和SK‑MEL‑28中瞬时敲除TRAF5，之后在敲低TRAF5的细胞中加入维甲酸进行孵育，测定细胞增殖情况。同时，进一步考察了TRAF5抑制对人恶性黑色素瘤细胞MeWo在维甲酸的处理下细胞克隆形成的影响，并测定了促凋亡因子和抗凋亡因子的表达情况。证实了TRAF5抑制可提高人恶性黑色素瘤对维甲酸的敏感性。因此，开发以TRAF5为靶点的抑制剂可为人恶性黑色瘤的治疗提供新思路。

技术研发人员：顾亚云,曾旭辉
受保护的技术使用者：南通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13