一种齐墩果酸类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤中的应用

本发明属于医药，具体涉及一种齐墩果酸类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤中的应用。

背景技术：

1、肝癌在全球发病率中排名第五，2020年，原发性肝癌死亡83万例，而我国已经成为肝细胞癌的高危地区(ca cancer j clin 2021,71:209-249)。目前，对hcc患者的化疗方案主要为靶向疗法、免疫疗法以及联合疗法，肝功能a、b级患者常用治疗策略有：索拉非尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或以奥沙利铂为主的系统化疗等(中国临床肿瘤学会(csco)原发性肝癌诊疗指南2020)。迄今为止，奥沙利铂广泛用于多种癌症的治疗(drugs,2000,60:895-924)，但在肝癌的应用中却不尽如人意(临床肝胆病杂志,2020,36:194-197)。因而，开发一种能够与奥沙利铂协同治疗肝癌的药物迫在眉睫。

2、齐墩果酸(oleanolic acid,oa)是一种五环三萜类天然产物，广泛存在于食物、医学草本植物和其他植物中，具有多种药理学活性，如：保肝、降糖、降血脂、抗溃疡、抗hiv和抗肿瘤的特性。齐墩果酸的抗癌作用几乎贯穿肿瘤发展的各个阶段，hsu等人体外实验证明oa可抑制肿瘤生长(cancer letters,1997,111:7-13)；ii j等人研究发现oa通过阻断肿瘤细胞的细胞周期而抑制肿瘤细胞的增殖(world j gastroenterol,2002,8:493-499)。研究表明，肉桂酸类似物咖啡酸能够靶向选择抑制肝癌细胞的增殖，并通过诱导细胞凋亡来减少细胞数量(biochemical and biophysical research communications,2018,505:612-617)。

3、oa由于生物利用度低的限制，所具有的生物活性并未得到充分广泛的应用。因此制备oa衍生物是解决生物利用度低、扩展和提高oa临床疗效的重要途径。国内外合成的oa衍生物分别显示出良好的抗癌活性(molecules,2021,26:4957；cancer letters,2014,346:206-216；molecules,2021,26:772.)。但目前仍然需要开发出更多不同种类的oa衍生物来进行深入研究。

技术实现思路

1、鉴于治疗肝癌的临床现有药物表现不佳，本发明的目的在于提供一种齐墩果酸类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤中的应用。

2、为实现上述目的，本发明通过下述技术方案为：

3、一种齐墩果酸类衍生物，齐墩果酸类衍生物为式一所示化合物，

4、

5、式中，r为未取代或被至少一个相同或不同的取代基取代的肉桂酰基或苯甲酰基，其中取代基为-ome或-oh。

6、优选，所述齐墩果酸类衍生物中，r为被至少一个相同或不同的取代基取代的肉桂酰基或苯甲酰基，其中取代基为-ome或-oh。

7、进一步优选，所述齐墩果酸类衍生物中，r为1-3个相同或不同的取代基取代的肉桂酰基或苯甲酰基，其中取代基为-ome或-oh。

8、所述齐墩果酸类衍生物的化学结构式如下所示：

9、

10、

11、上述齐墩果酸类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

12、(1)向齐墩果酸(1)的二氯甲烷溶液中，依次加入tbdmscl、三乙胺和dmap，42℃下加热搅拌反应4h，甲醇重结晶得到羧基保护的齐墩果酸(2)。

13、(2)将取代的肉桂酸或取代的苯甲酸加入到二氯甲烷中，于0℃条件下加入dcc、dmap，搅拌反应；再加入羧基保护的齐墩果酸，室温搅拌反应7h，得到成酯产物。

14、(3)将上一步得到的成酯产物与四丁基氟化铵在四氢呋喃中室温搅拌反应3h，提纯得到a类和b类齐墩果酸衍生物。

15、

16、步骤(2)所述取代肉桂酸结构，采用如下路线合成：在吡啶溶剂和哌啶催化下，甲氧基取代的苯甲醛(3)与丙二酸反应得到甲氧基取代的肉桂酸(4)；中间体4在低温条件下经bbr3脱甲基得到羟基取代的苯丙烯酸(5)，再经过tbdmscl将中间体5中的羟基保护得到羟基保护的肉桂酸衍生物(6)。

17、反应式如下：

18、

19、步骤(2)所述取代的苯甲酸，采用如下路线合成：甲氧基取代的苯甲酸在低温条件下经bbr3脱甲基得到羟基取代的苯甲酸(8)，再经过tbdmscl将中间体8中的羟基保护得到羟基保护的苯甲酸衍生物(9)。

20、反应式如下：

21、

22、上述的齐墩果酸类衍生物及其与奥沙利铂联用时分别对肝癌细胞存活率的应用。

23、与现有技术相比，本发明具有如下优点：

24、本发明的衍生物中以oa为关键母核单元，通过对天然产物进行结构修饰，以酯键对其进行修饰合成了一系列的oa衍生物。本发明获得oa衍生物在单用时能对肝癌细胞的增殖显示出显著的抑制作用。同时所得部分oa衍生物与临床药物奥沙利铂联用时在肝细胞癌的增殖抑制活性测试中表现出协同作用。本
技术实现要素：
为后续肝癌治疗药物的研发提供了具有可行性的新思路，也为肝癌的治疗提供了新方向，在医药领域具有良好的应用前景。

技术特征：

1.一种齐墩果酸类衍生物，其特征在于，齐墩果酸类衍生物为式一所示化合物，

2.根据权利要求1所述的齐墩果酸类衍生物，其特征在于，所述齐墩果酸类衍生物中，r为被至少一个相同或不同的取代基取代的肉桂酰基或苯甲酰基，其中取代基为-ome或-oh。

3.根据权利要求2所述的齐墩果酸类衍生物，其特征在于，所述齐墩果酸类衍生物中，r为1-3个相同或不同的取代基取代的肉桂酰基或苯甲酰基，其中取代基为-ome或-oh。

4.根据权利要求2所述的齐墩果酸类衍生物，其特征在于，所述齐墩果酸类衍生物为

5.一种权利要求1所述的齐墩果酸类衍生物的制备方法，其特征在于，

6.根据权利要求5所述的齐墩果酸类衍生物，其特征在于，所述步骤(1)中齐墩果酸(1)、tbdmscl、三乙胺和dmap各物质的用量比为1:1.1～1.5：1.2～1.8；

7.一种权利要求1中所述的齐墩果酸类衍生物的应用，其特征在于：所述权利要求1所示齐墩果酸类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的齐墩果酸类衍生物的应用，其特征在于，所述权利要求1所示齐墩果酸类衍生物与抗肿瘤药物联合或权利要求1所示齐墩果酸类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种齐墩果酸类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤中的应用。齐墩果酸类衍生物为式一所示化合物，取代基参见说明书；所合成的齐墩果酸类衍生物在单独使用或与一线药物奥沙利铂联用时具有良好的抗肿瘤作用。其中化合物A1‑3在单独使用时，Hep 3B细胞存活率为0.4％，而与奥沙利铂联用时可达到完全抑制的效果。

技术研发人员：许永男,杜文慧,肖琰,赵庆春,李博文,刘建宇
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17