一种潜在抗病毒药物中间体BL及其合成方法与流程

本发明涉及一种潜在抗病毒药物中间体bl及其合成方法。

背景技术：

1、瑞德西韦(remdesivir)是一种抗病毒药。它是由吉利德科学公司开发的，用于治疗埃博拉病毒病和马尔堡病毒感染，后来也发现它对其它相关的病毒(如呼吸道合胞病毒、朱宁病毒、拉沙热病毒和mers)显示出合理的抗病毒活性。

2、2020年10月美国食品药品管理局(fda)批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新型冠状病毒治疗药物。

3、瑞德西韦化学结构如下：

4、

5、在我国存在一些关于瑞德西韦中间体的合成方法，但这些方法中均未对瑞德西韦4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪上的氨基进行修饰，而对该氨基进行修饰后所得的中间体有望研制出全新的抗病毒药物。所以有必要对瑞德西韦的中间体进行一定的改进，开发出新的药物中间体。本发明开发一条制备中间体bl的工艺路线，目的是提供潜在抗病毒新化合物药物的关键中间体bl。所述中间体bl的化学结构式如下：

6、

7、制备该中间体bl的工艺路线如下：

8、

9、其中，r1为c1-c6烷基、对甲基苯磺酰基或4-甲氧基苯磺酰基。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种潜在抗病毒药物中间体bl及其合成方法。

2、本发明的目的通过如下技术方案实现：

3、一种潜在抗病毒药物中间体bl，其结构式如下：

4、

5、其中，r1为c1-c6烷基、对甲基苯磺酰基或4-甲氧基苯磺酰基。

6、所述潜在抗病毒药物中间体bl的合成方法，包括以下步骤：

7、(1)中间体a的合成：sm(该化合物的合成参考已公开发明专利cn102596979)和酰氯发生羟基和氨基的酰化反应得到中间体a。其中，所述sm与中间体a的结构式分别为：

8、

9、(2)中间体b的合成：中间体a在路易斯酸三氟化硼乙醚溶液的条件下，和tmscn反应得到中间体b，中间体b的结构式为：

10、

11、(3)中间体bl的合成：中间体b在路易斯酸bcl3的条件下，脱苄得到中间体bl，中间体bl的结构式为：

12、

13、具体反应路线如下：

14、

15、其中，r1为c1-c6烷基、对甲基苯磺酰基或4-甲氧基苯磺酰基。

16、较之现有技术而言，本发明的优点在于：

17、1.本发明工艺路线半缩醛中间体a在路易斯酸催化的条件下和tmscn反应，得到很高的非对映体选择性的中间体b。

18、2.提供一种操作简单、收率高、产品质量纯度高、手性纯度高，适合放大生产的中间体bl工艺路线。

技术特征：

1.一种潜在抗病毒药物中间体bl，其特征在于：其结构式如下：

2.如权利要求1所述的潜在抗病毒药物中间体bl的合成方法，其特征在于：它包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的潜在抗病毒药物中间体bl的合成方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：

4.根据权利要求2所述的潜在抗病毒药物中间体bl的合成方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入中间体a和dcm，溶解澄清后，加入tmscn，冷却至-40～0℃，搅拌30分钟后，添加三氟化硼乙醚溶液，升至20～50℃，在此温度条件下反应6～15h，tlc检测原料消失后，在反应液中加入tea淬灭反应，加入水，1n稀盐酸调ph至6-7，分液，有机相经饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7-8，饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，干燥得到中间体b；

5.根据权利要求2所述的潜在抗病毒药物中间体bl的合成方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入中间体b和dcm，冷却至-80～-20℃，加入1m的三氯化硼的二氯甲烷溶液，在此温度条件下反应1～6h，tlc检测原料消失后，加入三乙胺的甲醇溶液淬灭反应，升温至室温，减压浓缩，加正己烷洗3次，再加入2-甲基四氢呋喃洗涤，水洗涤，搅拌，静置，分液，收集有机相层，合并有机相层，有机层用饱和食盐水洗涤，之后分液，滤液浓缩，得到的滤饼用2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁醚打浆，过滤干燥得到中间体bl；

技术总结
本发明涉及一种潜在抗病毒药物中间体BL及其合成方法，所述中间体BL的结构式为：其中，R1为C1‑C6烷基、对甲基苯磺酰基或4‑甲氧基苯磺酰基，本发明工艺路线半缩醛中间体A在路易斯酸催化的条件下和TMSCN反应，得到很高的非对映体选择性的中间体B，另外本发明的工艺操作简单、收率高、产品质量纯度高、手性纯度高，适合放大生产的中间体BL工艺路线。

技术研发人员：陈华栋,邱炳林,钟宝香,黄志征,李金林,陈书红
受保护的技术使用者：海化生命（厦门）科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12