一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法与流程

本发明涉及精细有机合成，尤其涉及一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法。

背景技术：

1、4-甲基噻唑-5-甲醛是一种重要的噻唑醛类衍生物，通常作为一种重要的化工原料，可用于合成头孢妥仑匹酯和非布司他等药物的中间体；4-甲基噻唑-5-甲醛的合成一般需要价格昂贵的原料和反应试剂，或者存在反应效率较低等问题。

2、噻唑类化合物的合成一般可以直接用噻唑骨架进行修饰合成，但通常存在原料价格高昂或产率不高等问题，4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的还原形成4-甲基噻唑-5-甲醇的反应通常以氢化铝锂或金属硼氢化物/路易斯酸等体系进行还原，但此类反应存在生产安全性不高或者生产成本较高等问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法。

2、为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

3、一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法，包括以下步骤：

4、步骤s1,在氮气保护下，将乙酰乙酸乙酯溶于二氯甲烷，在-5~0℃下缓慢加入磺酰氯，完毕后使体系自然升温，在常温下反应4~5 h；将反应液减压浓缩，得产物2-氯乙酰乙酸乙酯；

5、步骤s2,将甲酰胺溶于1,4-二氧六环，加入五硫化二磷，反应约4 h后再加入2-氯乙酰乙酸乙酯，在60℃下反应约12 h；将反应液旋蒸浓缩，加入水后用二氯甲烷多次萃取，取有机相用饱和nahco3溶液洗涤，分液、过滤后减压浓缩，得产物4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；

6、步骤s3,在叔丁醇溶剂中加入硼氢化钠和4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，再缓慢滴加甲醇，在80℃下反应约16 h；反应后加酸调节体系至酸性，旋蒸溶剂后加入二氯甲烷/甲醇，过滤后取滤液减压浓缩，得产物4-甲基噻唑-5-甲醇；

7、步骤s4,将4-甲基噻唑-5-甲醇和tempo溶于二氯甲烷，再加入nabr溶液，以上溶液再和naclo与nahco3的溶液一起输送至微通道反应器中，在温度为0～5℃和压力为0.1～0.6 mpa的条件下反应约1~1.5 min；反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭反应，再进行分液、洗涤、过滤和减压浓缩得最终目标产物4-甲基噻唑-5-甲醛。

8、优选的，所述步骤s1中，乙酰乙酸乙酯与磺酰氯的摩尔比为=1.0 : 1.1~1.2；乙酰乙酸乙酯与溶剂二氯甲烷的质量比为1 : 6~7。

9、优选的，所述步骤s2中，2-氯乙酰乙酸乙酯、甲酰胺和五硫化二磷的摩尔比为1: 2 :0.35~ 0.4；2-氯乙酰乙酸乙酯与溶剂1,4-二氧六环的质量比为1:5~5.5。

10、优选的，所述步骤s3中，4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与硼氢化钠的摩尔比为1 : 3~4，叔丁醇与甲醇的体积比为1 : 0.1~0.2，4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与叔丁醇的质量比为1:10~12。

11、优选的，所述步骤s4中，4-甲基噻唑-5-甲醇、tempo、naclo和nabr的摩尔比为1:0.01~0.05 : 2~3 : 0.1；naclo水溶液的质量浓度为4~5%，硫代硫酸钠溶液中硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:6～1:14 g/ml。

12、优选的，所述步骤s4中，naclo水溶液加入盐酸和碳酸氢钠调节ph至8.5~8.8，4-甲基噻唑-5-甲醇和tempo混合溶解在二氯甲烷溶液中，以上溶液和nabr水溶液分别置于三个物料罐中低温保存待用，反应时物料溶液通过计数泵控制流量，再通过进料管道进入微通道反应器中混合，保持在0~5℃反应，反应后物料通入在微通道反应器出口处的硫代硫酸钠溶液中猝灭。

13、与现有技术相比，本发明的有益效果是:

14、本发明设计一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法，选用常见且价格较低的乙酰乙酸乙酯进行氯代后成环形成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的反应具有接近百分百的产率；采用硼氢化钠和叔丁醇/甲醇的体系进行还原则具有反应温和、成本低廉且具有不错的产率等优点；对4-甲基噻唑-5-甲醇氧化形成4-甲基噻唑-5-甲醛的反应可选用naclo /tempo体系，此反应条件具有反应温和，操作简单，成本较低且选择性高等优点；而且此反应可以在连续流装置中进行，该反应装置能精准控制反应物的进料比例，使反应物能充分均匀混合地反应，可以准确控制反应体系的ph、温度和时间，能够节省原料，降低成本，大幅缩短反应时间且提高安全性。

技术特征：

1.一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法，其特征在于，所述步骤s1中，乙酰乙酸乙酯与磺酰氯的摩尔比为=1.0 : 1.1~1.2；乙酰乙酸乙酯与溶剂二氯甲烷的质量比为1 : 6~7。

3.根据权利要求1所述一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法，其特征在于，所述步骤s2中，2-氯乙酰乙酸乙酯、甲酰胺和五硫化二磷的摩尔比为1: 2 : 0.35~ 0.4；2-氯乙酰乙酸乙酯与溶剂1,4-二氧六环的质量比为1:5~5.5。

4.根据权利要求1所述一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法，其特征在于，所述步骤s3中，4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与硼氢化钠的摩尔比为1 : 3~4，叔丁醇与甲醇的体积比为1 : 0.1~0.2，4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯与叔丁醇的质量比为1:10~12。

5.根据权利要求1所述一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法，其特征在于，所述步骤s4中，4-甲基噻唑-5-甲醇、tempo、naclo和nabr的摩尔比为1: 0.01~0.05 : 2~3 :0.1；naclo水溶液的质量浓度为4~5%，硫代硫酸钠溶液中硫代硫酸钠与水的质量体积比为1:6～1:14 g/ml。

6.根据权利要求1所述一种连续流制备4-甲基噻唑-5-甲醛的方法，其特征在于，所述步骤s4中，naclo水溶液加入盐酸和碳酸氢钠调节ph至8.5~8.8，4-甲基噻唑-5-甲醇和tempo混合溶解在二氯甲烷溶液中，以上溶液和nabr水溶液分别置于三个物料罐中低温保存待用，反应时物料溶液通过计数泵控制流量，再通过进料管道进入微通道反应器中混合，保持在0~5℃反应，反应后物料通入在微通道反应器出口处的硫代硫酸钠溶液中猝灭。

技术总结
本发明公开了一种连续流制备4‑甲基噻唑‑5‑甲醛的方法，以乙酰乙酸乙酯为原料，步骤S1，通过磺酰氯的氯代合成2‑氯乙酰乙酸乙酯；步骤S2，再进行和甲酰胺/五硫化二磷的噻唑成环反应合成4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；步骤S3，在叔丁醇/甲醇体系下用硼氢化钠进行还原得到4‑甲基噻唑‑5‑甲醇；步骤S4，在连续流反应装置中用NaClO/TEMPO体系进行氧化，实现对4‑甲基噻唑‑5‑甲醛高效低成本的工业化合成；选用常见且价格较低的乙酰乙酸乙酯进行氯代后成环形成4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的反应具有接近百分百的产率；采用硼氢化钠和叔丁醇/甲醇的体系进行还原则具有反应温和、成本低廉且具有不错的产率；此反应条件具有反应温和，操作简单，成本较低且选择性高。

技术研发人员：邱雪辉,白灵,王林,陈传领,刘勇成,蔡楚萍,林文泉,巫江钦,巫晓峰
受保护的技术使用者：深圳市茵诺圣生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13