一种制备雷米普利中间体的方法与流程

本发明涉及一种制备雷米普利中间体2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的方法。

背景技术：

1、雷米普利是一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂(acei)，是安万特公司的全球产品之一，由其前身赫斯特公司研制开发的一种治疗中轻度、原发性高血压和恶性充血性心力衰竭的首选药物。本品具有起效快、持续时间长、组织特异性高、耐受性好及毒性小等优点。化学名为：(s)-2-[n-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，cas号：87333-19-5，结构如下所示：

2、

3、2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐是雷米普利一个重要的中间体，其结构式如式i所示：

4、

5、迄今为止，关于制备2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的方法有以下方法：

6、cn103086948a报道在冷水冷却下，将氯化亚砜加入到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸的游离碱和苯甲醇的混合液中进行反应；该反应使用2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸的游离碱在工业上较难分离，获取成本较高。

7、cn1106386a报道将2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐溶于苯和苄醇中，再加入对甲苯磺酸，回流脱水，酯化得到目标产物，此法反应过程需要长时间的回流，能耗大，且用到大量的对甲苯磺酸，不能通过结晶除去，影响后续反应。

8、工业化较为常用的方法例如us4587258报道将2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐溶于8-10倍的苯甲醇(体积质量比)，然后加入氯化亚砜；反应结束还要加入大量的溶剂结晶，以使产物从苯甲醇中充分地结晶出来。由于2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐溶解度低，需要用到大量苯甲醇。该反应的问题主要是苯甲醇用量大，且回收难度大，生产成本高。

9、鉴于上述存在的问题，开发一种操作简单、条件温和、溶剂用量少的合成路线来合成2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的方法是十分有必要的。

技术实现思路

1、本发明提供了一种新的式i所示2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2、a)将式ii所示的2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐溶于苯甲醇和其它有机溶剂组成的混合物中，

3、b)加入氯化亚砜，反应得到式iii所示的2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-甲酰氯盐酸盐，

4、c)继续反应得到式i所示2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐，反应式如下所示：

5、

6、本发明所述的2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸的构型可以是消旋体或非对映异构体，例如可以是(s，s，s)和(r，r，r)构成的消旋体，或者(s，s，s)构型的非对映异构体。

7、在一些实施方式中，所述有机溶剂选自c6～c8烷烃、芳烃、卤代烃中的一种或它们的任意混合物，所述c6～c8烷烃例如己烷、庚烷，正辛烷，环己烷，环庚烷；所述芳烃例如甲苯、二甲苯，所述卤代烃，例如二氯甲烷。优选的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷。

8、在一些实施方式中，所述步骤b)反应温度为25～65℃，优选30～45℃。在没有加额外有机溶剂情况下，由于酰氯化反应为放热反应，现有技术通常报道在低温下，例如<5℃下将氯化亚砜加入到式ii所示的2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐和苯甲醇的混合液中，但是如果加入其它有机溶剂反应，由于原料和产物在苯甲醇中溶解度较差，加入其他有机溶剂后溶解度更差，反应过程中原料和产物相互包裹析出，因此在低温下反应较难进行。本发明通过提高酰氯化的反应温度，加速了原料向从酰氯化产物的转化，出乎易料地可使反应顺利进行。

9、在一些实施方式中，所述步骤c)反应温度为15～30℃，优选20～25℃。

10、在一些实施方式中，所述苯甲醇的体积用量相对于式ii所示的2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的质量比为1.5～4ml/g，优选为2～3ml/g。

11、在一些实施方式中，所述有机溶剂和苯甲醇的体积比为0.5～1.5，进一步优选为0.8～1。

12、在一些实施方式中，其特征在于所述氯化亚砜的用量与式ii所示的(2s,3as,6as)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸或其盐酸盐的摩尔比为1～1.5，优选1～1.2。

13、在一些实施方式中，步骤c)反应结束后，先进行减压蒸馏以除去体系中的酸性气体，再加入结晶溶剂并搅拌，然后过滤分离得到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐。

14、在一些实施方式中，所述结晶溶剂的体积与苯甲醇的体积比为1～5，优选1.5～3。

15、在一些实施方式中，所述结晶溶剂选自乙酸乙酯、二异丙醚、甲苯或它们的溶合溶剂，优选甲苯。

16、根据本发明得到的2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐，可根据现有技术的方法转化为雷米普利。

17、本发明的创新点在于由2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐和苄醇使用氯化亚砜反应得到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的制备过程中，首次实现了在苯甲醇和其它有机溶剂组成的混合液中进行反应。该方法操作简单、反应条件温和，可大大减少苯甲醇的用量，从而有效降低生产成本。

技术特征：

1.一种式i所示2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自c6～c8烷烃、芳烃、卤代烃中的一种或它们的任意混合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自己烷、庚烷，正辛烷，环己烷，环庚烷、甲苯、二甲苯或二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤b)反应温度为25～65℃度，优选30～45℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤c)反应温度为15～30℃，优选20～25℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述苯甲醇的体积用量相对于式ii所示的2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的质量比为1.5～4ml/g，优选为2～3ml/g。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂和苯甲醇的体积比为0.5-1.5，进一步优选为0.8～1。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述氯化亚砜的用量与式ii所示的2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸或其盐酸盐的摩尔比为1～1.5，优选1～1.2。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)反应结束后，减压蒸馏，再加入结晶溶剂并搅拌，分离得到2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述结晶溶剂的体积用量与苯甲醇的体积比为1～5，优选1.5～3。

11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述结晶溶剂选自乙酸乙酯、二异丙醚、甲苯或它们的溶合溶剂，优选为甲苯。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于包括以下步骤：将步骤c)得到式i所示的氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐转化为雷米普利。

技术总结
本发明公开了一种2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑羧酸苄酯盐酸盐的制备方法，包括将2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑羧酸苄酯盐酸盐溶于苯甲醇和其它有机溶剂组成的混合物中，加入氯化亚砜，反应得到2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑甲酰氯盐酸盐，继续反应得到2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑羧酸苄酯盐酸盐。本发明提供的方法操作简单、反应条件温和，可大大减少苯甲醇的用量，从而有效降低生产成本。

技术研发人员：杨建平,余文龙,黄文锋,胡佳兴
受保护的技术使用者：浙江华海药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17