1.本发明涉及羟基频哪酮视黄酸酯制备技术领域，具体为一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺。
背景技术：
2.羟基频哪酮视黄酸酯是一种视黄醇类的衍生物，可直接与细胞维甲酸受体结合，具有调节表皮及角质层新陈代谢的功能，可以抗衰老，能减少皮脂溢出，淡化表皮色素，起到预防皮肤衰老、治疗痤疮、美白淡斑等作用。在保证视黄酸强大功效的同时又极大地降低了其刺激性，主要用于抗衰去皱和预防痤疮复发。
3.授权公开号为cn113880797a的中国发明专利公开了一种羟基频哪酮视黄酸酯的合成工艺，包括：将维a酸与羟基频呐酮在吸水催化剂作用下缩合反应，得到羟基频哪酮视黄酸酯，所述吸水催化剂采用壳核催化剂，且以蛭石为内核，以钛铝氧化物为介孔壳层。本发明解决了现有技术的缺陷，利用吸水催化剂将反应过程中产生的蒸馏水快速吸收，并利用氧化钛的催化作用下，形成稳定的酯化反应。
4.经过对上述的现有技术分析发现，现有技术中制备的产品中的羟基频哪酮视黄酸酯的纯度和有效含量存在不理想的问题。
技术实现要素：
5.本发明的目的在于提供一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
6.为实现上述目的，发明提供如下技术方案：一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，具体包括以下步骤：
7.步骤一：先由紫罗兰酮与一氯醋酸乙酯在甲醇钠介质中缩合、在氢氧化钠和甲醇中水解、脱羧基得到十四碳醛；
8.步骤二：由乙炔钠与甲基乙烯酮在-30～-40℃以下缩合生成3-甲基-2-戊烯-4-炔醇，接着与乙基溴化镁进行格氏反应制成双溴镁化物；
9.步骤三：制备的双溴镁化物接着与十四碳醛缩合、水解得羟基去氢维生素a；
10.步骤四：制备的羟基去氢维生素a再经催化加氢得羟基维生素a，在吡啶中与乙酰氯作用得羟基维生素醋酸酯，再于碱性条件下溴化、脱溴得羟基频哪酮视黄酸酯。
11.优选的，步骤四中所述碱性条件为碳酸钠的水溶液。
12.与现有技术相比，发明的有益效果是：该羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，通过本方法制备的产品含有的羟基频哪酮视黄酸酯的纯度和有效含量高于现有技术的合成。
具体实施方式
13.下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的
实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
14.实施例一，
15.一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，具体包括以下步骤：
16.步骤一：先由紫罗兰酮与一氯醋酸乙酯在甲醇钠介质中缩合、在氢氧化钠和甲醇中水解、脱羧基得到十四碳醛；
17.步骤二：由乙炔钠与甲基乙烯酮在-30℃以下缩合生成3-甲基-2-戊烯-4-炔醇，接着与乙基溴化镁进行格氏反应制成双溴镁化物；
18.步骤三：制备的双溴镁化物接着与十四碳醛缩合、水解得羟基去氢维生素a；
19.步骤四：制备的羟基去氢维生素a再经催化加氢得羟基维生素a，在吡啶中与乙酰氯作用得羟基维生素醋酸酯，再于碱性条件下溴化、脱溴得羟基频哪酮视黄酸酯。
20.本实施例中，步骤四中所述碱性条件为碳酸钠的水溶液。
21.实施例二，
22.一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，具体包括以下步骤：
23.步骤一：先由紫罗兰酮与一氯醋酸乙酯在甲醇钠介质中缩合、在氢氧化钠和甲醇中水解、脱羧基得到十四碳醛；
24.步骤二：由乙炔钠与甲基乙烯酮在-40℃以下缩合生成3-甲基-2-戊烯-4-炔醇，接着与乙基溴化镁进行格氏反应制成双溴镁化物；
25.步骤三：制备的双溴镁化物接着与十四碳醛缩合、水解得羟基去氢维生素a；
26.步骤四：制备的羟基去氢维生素a再经催化加氢得羟基维生素a，在吡啶中与乙酰氯作用得羟基维生素醋酸酯，再于碱性条件下溴化、脱溴得羟基频哪酮视黄酸酯。
27.本实施例中，步骤四中所述碱性条件为碳酸钠的水溶液。
28.实施例三，
29.一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，具体包括以下步骤：
30.步骤一：先由紫罗兰酮与一氯醋酸乙酯在甲醇钠介质中缩合、在氢氧化钠和甲醇中水解、脱羧基得到十四碳醛；
31.步骤二：由乙炔钠与甲基乙烯酮在-35℃以下缩合生成3-甲基-2-戊烯-4-炔醇，接着与乙基溴化镁进行格氏反应制成双溴镁化物；
32.步骤三：制备的双溴镁化物接着与十四碳醛缩合、水解得羟基去氢维生素a；
33.步骤四：制备的羟基去氢维生素a再经催化加氢得羟基维生素a，在吡啶中与乙酰氯作用得羟基维生素醋酸酯，再于碱性条件下溴化、脱溴得羟基频哪酮视黄酸酯。
34.本实施例中，步骤四中所述碱性条件为碳酸钠的水溶液。
35.对本申请制备的产品和现有技术的产品分别进行羟基频哪酮视黄酸酯的纯度和含量的鉴别试验：
36.鉴别试验(一)：取试样0.5g，于研钵中研碎，加温水10ml，充分搅拌混合成乳浊状，加10ml乙醇破乳后移入一烧瓶中，再加20ml苯，充分振摇混匀后静置，或经离心分离成两层。取苯层，用20ml水充分振摇洗涤后，分去水层，将苯层在减压下蒸干。将残留物溶于氯仿，配成每ml约含维生素a10iu，取其1m1，加5ml三氯化锑试液(tschemicalbook-33)。
37.试验结果：本申请制备的产品检测时呈蓝色，并旋即褪色；现有技术制备的产品呈
的蓝色略低于本申请的产品，并且旋即褪色有一定的间隔时间，说明本方法制备的产品含有的羟基频哪酮视黄酸酯的纯度高于现有技术。
38.鉴别试验(二)：含量分析精确称取试样约0.5g，加温水1m1，充分振摇成乳浊状。加乙醇30ml和50％氢氧化钾液3ml，装上回流冷凝器，在水浴上加热30min。冷却后用30ml水，移入分液漏斗。然后按“维生素a胡旨肪酸酯油(01041)”的含量法测定。
39.试验结果：本申请制备的产品含有的羟基频哪酮视黄酸酯的量与含量分析的“维生素a脂肪酸酯油(01041)”相同；现有技术制备的产品相对略低。说明本方法制备的产品含有的羟基频哪酮视黄酸酯的含量高于现有技术。
40.显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
技术特征：
1.一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：步骤一：先由紫罗兰酮与一氯醋酸乙酯缩合、水解、脱羧基得到十四碳醛；步骤二：由乙炔钠与甲基乙烯酮缩合生成3-甲基-2-戊烯-4-炔醇，接着与乙基溴化镁进行格氏反应制成双溴镁化物；步骤三：制备的双溴镁化物接着与十四碳醛缩合、水解得羟基去氢维生素a；步骤四：制备的羟基去氢维生素a再经催化加氢得羟基维生素a，在吡啶中与乙酰氯作用得羟基维生素醋酸酯，再于碱性条件下溴化、脱溴得羟基频哪酮视黄酸酯。2.如权利要求1所述的一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，其特征在于：步骤四中所述碱性条件为碳酸钠的水溶液。3.如权利要求1所述的一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，其特征在于：步骤一中的缩合反应在甲醇钠介质中进行。4.如权利要求1所述的一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，其特征在于：步骤一中的水解反应在氢氧化钠和甲醇中进行。5.如权利要求1所述的一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，其特征在于：步骤二中的缩合反应在-30～-40℃的温度以下进行。
技术总结
本发明公开了一种羟基频哪酮视黄酸酯合成工艺，具体包括以下步骤：步骤一：先由紫罗兰酮与一氯醋酸乙酯在甲醇钠介质中缩合、在氢氧化钠和甲醇中水解、脱羧基得到十四碳醛；步骤二：由乙炔钠与甲基乙烯酮在-30～-40℃以下缩合生成3-甲基-2-戊烯-4-炔醇，接着与乙基溴化镁进行格氏反应制成双溴镁化物；步骤三：制备的双溴镁化物接着与十四碳醛缩合、水解得羟基去氢维生素A；步骤四：制备的羟基去氢维生素A再经催化加氢得羟基维生素A，在吡啶中与乙酰氯作用得羟基维生素醋酸酯，再于碱性条件下溴化、脱溴得羟基频哪酮视黄酸酯。该发明的技术效果为制备的产品中的羟基频哪酮视黄酸酯的纯度和有效含量高。纯度和有效含量高。
技术研发人员：陈秀林
受保护的技术使用者：江苏健而晟生物科技有限公司
技术研发日：2022.10.11
技术公布日：2022/12/26