TBX家族转录因子作为靶点在制备用于治疗眼部疾病的药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及tbx家族转录因子作为靶点在制备用于治疗眼部疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，amd)，又称老年性黄斑变性，是一种增龄性、致盲性眼部疾病，多发于60岁以上的老年人，是造成老年人不可逆性失明的主要原因。amd主要分成干性和湿性，其中，湿性amd(wamd)是amd致盲的主要原因，占amd致盲的90％以上。

2、wamd的关键病理是眼底脉络膜新生血管增生，引发视网膜下血管渗漏、初学、牵拉、瘢痕形成等，破坏视网膜结构，从而造成视力损害或失明。wamd中的新生血管形成是多种因子和多种细胞协同作用的过程。已有的研究表明，随着年龄增大，机体老化所伴随的氧化应激损伤导致眼底黄斑出现缺氧，并诱导血管内皮生长因子a(vascular endothelialgrowth factor a，vegf-a)这一关键新生血管因子上调，促使血管内皮细胞增殖和迁移，诱导新生血管以出芽方式从现有血管中长出。vegf-a诱导的新生血管结构紊乱、极不稳定、不易存活。而notch、wnt、抗氧化通路则通过促进血管内皮细胞增殖和迁移并调控血管内皮细胞功能特化、细胞极性及细胞间连接使新生血管的存活和持续生长。pdgf信号则通过招募周细胞和平滑肌细胞来包裹新生血管而使新生血管稳定。

3、抗新生血管是治疗wamd的关键，也是临床上主要应用的方法。目前，临床上主要通过眼内注射vegf-a中和抗体(如雷珠单抗)来治疗wamd，但是其效果并不理想。

技术实现思路

1、本发明提供tbx家族转录因子作为靶点在制备用于治疗眼部疾病的药物中的应用，以tbx家族转录因子作为靶点进行开发或筛选或制备用于治疗眼部疾病的药物，该药物能够靶向tbx家族转录因子，显著减少眼底脉络膜新生血管增生、炎症以及纤维化，对眼部疾病的临床治疗具有重要的意义。

2、根据本发明的第一个方面，提供tbx家族转录因子作为靶点在制备用于治疗眼部疾病的药物中的应用。

3、本发明将tbx家族转录因子作为靶点进行开发或筛选或制备用于制备治疗眼部疾病的药物，能够显著减少眼底脉络膜新生血管增生、炎症以及纤维化，对眼部疾病的临床治疗具有重要的意义。

4、优选地，上述眼部疾病包括黄斑变性。

5、优选地，上述黄斑变性为年龄相关性黄斑变性(amd)。

6、优选地，上述年龄相关性黄斑变性为湿性年龄相关性黄斑变性(wamd)。

7、wamd的致病机理复杂，多种因子和细胞均参与其发病过程，抑制某个因子后常常由于其他因子的补偿效应而使药物无效或产生耐药性。尽管已有多种因子被证明在wamd病理过程中具有重要作用，但是难以同时对多种因子进行抑制，导致无法彻底抑制wamd患者的新生血管增生。本方案通过研究发现tbx家族转录因子在新生血管增生中的作用机制，可以作为预防和/治疗黄斑变性的靶点。因此，本方案以tbx家族转录因子作为靶点以进行开发或筛选或制备治疗wamd的药物中，能够显著抑制脉络膜新生血管增生、炎性细胞浸润及纤维化，这对wamd的临床治疗具有极其重要的意义。

8、优选地，上述药物能够抑制tbx家族转录因子的活性和/或下调tbx家族转录因子的表达水平。

9、本方案所涉及的应用中，用于治疗眼部疾病的药物通过抑制tbx家族转录因子的活性和/或下调tbx家族转录因子的表达水平，能够显著减少眼底脉络膜新生血管增生、炎症以及纤维化，对眼部疾病的预防和临床治疗具有重要的意义。

10、优选地，上述tbx家族转录因子为tbx20。

11、tbx20作为一个关键的转录因子，在生理和病理条件下发挥多种功能。现有的研究表明tbx20在心脏发育及成体心脏正常功能的维持中具有重要作用。本申请的发明人通过研究发现tbx20具有促进新生血管的功能，其主要通过调控vegf、pdgf、notch、wnt、hif及抗氧化通路的关键成分来发挥调节新生血管增生的作用的。除促进新生血管增生外，本申请的发明人还发现tbx20可以促进炎症细胞浸润和加重黄斑变性病情。因此，本方案以tbx20作为靶点，针对tbx20进行治疗黄斑变性的药物的开发或筛选或制备，将该药物用于黄斑变性中能够显著减少眼底脉络膜新生血管增生、炎症以及纤维化，为黄斑变性的临床治疗提供了一定的理论指导。

12、优选地，上述药物包括针对tbx20的rna干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、sirna、shrna，以及实施腺相关病毒或质粒递送、基因敲除的物质。

13、根据本发明的第二个方面，提供一种用于治疗眼部疾病的药物组合物，该药物组合物包括能够抑制tbx家族转录因子的活性和/或下调tbx家族转录因子的表达水平的物质。

14、本方案将能够抑制tbx家族转录因子的活性和/或下调tbx家族转录因子的表达水平的物质应用于治疗眼部疾病的药物的制备中，能够显著抑制脉络膜新生血管增生、炎性细胞浸润即纤维化，给眼部疾病的预防和临床治疗提供了一定的理论指导。

15、优选地，上述药物组合物包括针对tbx20的rna干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、sirna、shrna，以及实施腺相关病毒或质粒递送、基因敲除的物质中的至少一种。

16、优选地，上述眼部疾病包括黄斑变性。

17、优选地，上述黄斑变性为年龄相关性黄斑变性(amd)。

18、优选地，上述年龄相关性黄斑变性为湿性年龄相关性黄斑变性(wamd)。

19、优选地，上述tbx家族转录因子为tbx20。

20、本方案提供的用于治疗眼部疾病的药物组合物中含有能够抑制tbx家族转录因子的活性和/或下调tbx家族转录因子的表达水平的物质，能够显著抑制脉络膜新生血管增生、炎性细胞浸润即纤维化，给黄斑变性的预防和临床治疗提供了一定的理论指导。

21、根据本发明的第三个方面，提供检测tbx家族转录因子的物质在制备眼部疾病诊断试剂或辅助诊断试剂中的应用。

22、优选地，上述眼部疾病包括黄斑变性。

23、优选地，上述黄斑变性为年龄相关性黄斑变性(amd)。

24、优选地，上述年龄相关性黄斑变性为湿性年龄相关性黄斑变性(wamd)。

25、优选地，上述tbx家族转录因子为tbx20。

26、本申请发明人通过研究发现tbx20在新生血管增生中的作用机制，并且发现，与健康人相比，tbx20在wamd患者的脉络膜和视网膜中的表达均显著上调。因此，本方案以tbx20作为检测指标，制备能够用于检测tbx20的物质并将其应用到wamd的诊断试剂或辅助诊断试剂的制备中，能够对wamd患者进行诊断并将tbx20的表达水平作为预后指标，对wamd患者的病情进行监测，具有良好的临床应用价值。

技术特征：

1.tbx家族转录因子作为靶点在制备用于治疗眼部疾病的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的的应用，其特征在于：所述眼部疾病包括黄斑变性。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述黄斑变性为年龄相关性黄斑变性。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物能够抑制tbx家族转录因子的活性和/或下调tbx家族转录因子的表达水平。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述tbx家族转录因子为tbx20。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物包括针对tbx20的rna干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、sirna、shrna，以及实施腺相关病毒或质粒递送、基因敲除的物质。

7.一种用于治疗眼部疾病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括能够抑制tbx家族转录因子的活性和/或下调tbx家族转录因子的表达水平的物质。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述眼部疾病包括黄斑变性。

9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述tbx家族转录因子为tbx20。

10.检测tbx家族转录因子的物质在制备眼部疾病诊断试剂或辅助诊断试剂中的应用。

技术总结
本发明提供TBX家族转录因子作为靶点在制备用于治疗眼部疾病的药物中的应用。本发明以TBX家族转录因子作为靶点进行开发或筛选或制备用于治疗眼部疾病的药物，该药物能够靶向TBX家族转录因子，显著减少眼底脉络膜新生血管增生、炎症以及纤维化，对眼部疾病的临床治疗具有重要的意义。

技术研发人员：李旭日,田壹
受保护的技术使用者：中山大学中山眼科中心
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13