一种治疗类风湿关节炎的小分子化合物及其用途

本发明涉及一种治疗类风湿关节炎的小分子化合物，并提出该化合物在制备各种形式的预防和治疗类风湿关节炎的药物或保健食品中的应用。

背景技术：

1、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，ra)是一种慢性、系统性、进行性、自身免疫性疾病，以广泛的持续存在的关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为特征。ra的治疗却非常困难，到目前为止，仍然缺乏安全有效的治疗药物。现代医学主要是抗炎及减轻后遗症，tnfα抑制剂etanercept、infliximab和adalimumab等药物能够将一部分ra患者肿胀、触痛关节计数等客观症状指标减少到50％，但仍然有许多患者在初次治疗时对其不应答，或二次治疗失败，平均每年约有10％的患者因此停药。寻找安全有效的治疗药物成为ra研究亟待解决的重大问题。滑膜炎症是ra的主要病理表现，抑制滑膜炎症因子表达是重要的治疗靶点。

2、炎症因子il-6和il-8在ra滑液的炎症反应中起关键作用。il-6是由t、b淋巴细胞等多种细胞分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白，它能够激活补体、诱导促炎性细胞因子释放和刺激中性粒细胞趋化，加强炎性反应。il-6还可诱导b淋巴细胞分化和产生抗体，介导ra患者产生自身抗体和类风湿因子。在关节囊局部，il-6活化内皮细胞使之释放il-8和单核细胞趋化因子，并高表达黏附分子，加强白细胞向炎性部位聚集。il-6还可刺激滑膜细胞增殖，加强破骨细胞活性，最终导致关节血管翳形成。il-6与il-1共同作用使基质金属蛋白酶产量增加，导致关节软骨的破坏。这是il-6在ra发病中的重要机制。人为阻断可溶性il-6可减轻ra症状，这些为抑制il-6治疗ra提供了理论基础。

技术实现思路

1、针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种疗效确切的治疗类风湿关节炎的小分子化合物，并提出其医药用途。

2、根据实施例，本发明技术方案提出的一种治疗类风湿关节炎的小分子化合物，其有效成分为紫花前胡苷，浓度为0.01-1000μm。紫花前胡苷是从中药紫花前胡和羌活提取的有效成分，它可以减轻类风湿关节炎小鼠的炎症浸润面积、骨量缺损和软骨缺损降低，减轻关节炎症损伤。

3、根据实施例，本发明技术方案的提出是基于紫花前胡苷作为类风湿关节炎治疗药物的作用。

4、根据一个实施例，本发明技术方案的提出是基于紫花前胡苷作为类风湿关节炎治疗药物，其有效作用浓度为0.01-1000μm。

5、根据一个实施例，本发明技术方案中，紫花前胡苷与药物学上可接受的药物辅料混合形成散剂、膏剂、粉剂、针剂、水剂或注射剂。

6、根据一个实施例，紫花前胡苷作为类风湿关节炎治疗药物，为主要有效成分制备的各种形式的药物或保健食品，可以用于预防和治疗上述类风湿关节炎。在使用时可以采取皮下、静脉注射或肛肠给药；注射液的使用可以任意选用生理盐水、葡萄糖、稳定剂、防腐剂、悬浮剂或乳化剂等。

7、本发明进行了动物实验，将20只清洁级3月龄左右tnf-tg小鼠按照体重随机分为tnf-tg组和紫花前胡苷组(后者为本发明药物，也称治疗组)，另取10只同窝对照体重相似的野生型小鼠(wt)作为对照组，紫花前胡苷组每天以紫花前胡苷灌胃，wt组和tnf-tg组每天以等量纯净水灌胃。经动物实验的体内micro-ct检测结果表明，紫花前胡苷能使tnf-tg小鼠踝关节骨侵蚀降低；组织形态学分析结果显示紫花前胡苷能减轻tnf-tg小鼠踝关节炎症，减少骨侵蚀和软骨侵蚀，减少破骨细胞数目。本发明还进行了人滑膜细胞体外实验，用tnfα(10ng/ml)加不同浓度紫花前胡苷(0，0.01，10，1000μm)处理人滑膜细胞，24小时后，抽提细胞rna，用real time pcr方法检测炎症因子il-6和il-8的mrna表达量，发现tnfα(10ng/ml)显著刺激滑膜细胞表达炎症因子，紫花前胡苷呈剂量依赖性降低炎症因子的表达量。因此，以紫花前胡苷为主要有效成分制备的各种形式的药物或保健食品，可以用于预防和治疗上述类风湿关节炎疾病。

技术特征：

1.一种体外非治疗性降低炎症因子的表达量的方法，其特征在于，包括步骤：(a)用紫花前胡苷处理滑膜细胞，从而降低tnfα刺激滑膜细胞表达的炎症因子的表达量；

2.根据权利要求l所述的方法，其特征在于，紫花前胡苷的有效浓度为1000μm，且所述滑膜细胞是用浓度为10ng/ml的tnfα刺激的。

3.紫花前胡苷作为唯一活性成分在制备药物中的用途；

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述炎症因子是由滑膜细胞表达的。

5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的药物是紫花前胡苷与药物学上可接受的药物辅料混合形成的散剂、膏剂、粉剂、针剂、水剂、肠溶缓释制剂或注射剂。

6.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的药物还用于减少破骨细胞。

技术总结
本发明涉及一种治疗类风湿关节炎的小分子化合物，其有效成分为紫花前胡苷，作为治疗类风湿关节炎的药物，紫花前胡苷的有效作用浓度为0.01‑1000μM。紫花前胡苷与药物学上可接受的药物辅料混合形成散剂、膏剂、粉剂、针剂、水剂、肠溶缓释制剂或注射剂。本发明经动物实验证明，紫花前胡苷能使TNF‑Tg类风湿关节炎小鼠的炎症浸润面积、骨量缺损和软骨缺损降低，减轻踝关节炎症损伤。紫花前胡苷能够改善类风湿关节炎症状。本发明还公开了紫花前胡苷在制备治疗类风湿关节炎的药物或保健品中的用途。

技术研发人员：梁倩倩,王拥军,王腾腾,贾庆运,徐浩,施杞,王琼,王晓赟,王怡茹,齐晓凤,刘洋,许崇卿,刘利,张利,李强,刘书芬
受保护的技术使用者：上海中医药大学附属龙华医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12