一种2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的合成方法

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1.本发明涉及化合物的合成方法，特别是用于医药中间体的化合物的合成方法，属于精细化工中间体领域，具体涉及一种2-甲基-4,5,6
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三氯嘧啶的合成方法。


背景技术：

2.2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶具有广泛的用途，主要用作有机试剂，医药中间体。
3.目前的合成方法国内未见文献报道，外文文献合成方法是2-氯丙二酸二乙酯与盐酸乙脒的盐酸盐经关环后再氯化得到该化合物，两步总收率为23％，反应条件苛刻，反应收率低。在广泛文献调研的基础上，未见有用于制备2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的有效方法，因而需要开发一种制备该化合物的新的合成工艺路线。


技术实现要素：

4.为了解决上述缺陷，本发明提供了一种2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的制备方法，该方法合成路线简单，提高了产率且原料易得。
5.本发明技术方案如下：
6.一种2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的制备方法，该方法是以2-甲基-5
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溴-4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷为原料，油浴加热到回流内温105℃条件下经取代反应生成2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶。
7.所述取代反应过程为：向四口反应釜中加入2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶，室温下加入三氯氧磷，接回流装置并连接尾气碱液吸收装置，油浴加热到回流内温105℃，反应16h，即生成2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶。
8.将取代反应后的反应液冷却到室温，然后加入到冰水中，搅拌至三氯氧磷全部溶解，此时水溶液中出现大量白色固体，过滤后将白色固体室温真空干燥后，得产品2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶，含量97.2％，收率82％。
9.其中2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的结构如下式所示。
[0010][0011]
本发明所述原料中，2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶与三氯氧磷的摩尔比例为1:(10～12)。
[0012]
本发明的优点及有益效果如下：
[0013]
1、本发明的目的是开发出一种可用于工业放大的2-甲基-4,5,6
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三氯嘧啶的合成方法，工艺简单，反应条件温和易操作，制得产品收率高，纯度高，成本低。
[0014]
2、本发明采用三氯氧磷兼做氯化试剂与溶剂的体系，氯化直接得到2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶。氯化过程不需要加入任何催化剂。为使 5-位的溴被氯取代完全，氯化时间
16h。本发明技术路线的最大特点是三氯氧磷氯化步骤不但可以将羟基变成氯，且也可以将溴取代为氯，实现了一锅法合成了目标化合物的目的。路线设计新颖，未见文献报到。工艺路线选择巧妙、简便，容易操作，成本低。该方法经试验验证反应定位准确，反应收率高，产品容易提纯。
附图说明
[0015]
图1是本发明制备的2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶产品的氢谱核磁图。
具体实施方式
[0016]
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所述实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
[0017]
本发明主原料2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶参考文献 cn106496141a合成，即5-氯嘧啶为原料，在溶剂甲醇和丙酮的作用下，ph3-4，温度130℃-150℃条件下先后通过溴置换反应、甲基化和羟基化生成2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶。
[0018]
实施例1
[0019]
本实施例为2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，按下述反应式：
[0020][0021]
具体实施过程如下：
[0022]
向500ml四口反应釜中加入2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶20.5g (0.1mol)，室温下加入三氯氧磷153.3g(1mol)，接回流装置并连接尾气碱液吸收装置。用油浴加热到回流(内温105℃)反应16h。将反应液冷却到室温，然后加入到1000ml的冰水中，搅拌至三氯氧磷全部溶解，此时水溶液中出现大量白色固体，过滤，白色固体室温真空干燥后，得产品16.15g，含量97.2％，收率82％。
[0023]
实施例2
[0024]
本实施例为2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，按下述反应式：
[0025][0026]
具体实施过程如下：
[0027]
向500ml四口反应釜中加入2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶20.5g (0.1mol)，室温下加入三氯氧磷183.99g(1.2mol)，接回流装置并连接尾气碱液吸收装置。用油浴加热到回流(内温105℃)反应 16h。将反应液冷却到室温，然后加入到1000ml的冰水中，搅拌至三氯氧磷全部溶解，此时水溶液中出现大量白色固体，过滤，白色固体室温真空干燥后，得产品16.95g，含量97.2％，收率86％。
[0028]
实施例3
[0029]
本实施例为2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，按下述反应式：
[0030][0031]
具体实施过程如下：
[0032]
向500ml四口反应釜中加入2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶20.5g (0.1mol)，室温下加入三氯氧磷183.99g(1.2mol)，接回流装置并连接尾气碱液吸收装置。用油浴加热到回流(内温105℃)反应 20h。将反应液冷却到室温，然后加入到1000ml的冰水中，搅拌至三氯氧磷全部溶解，此时水溶液中出现大量白色固体，过滤，白色固体室温真空干燥后，得产品17.23g，含量97.2％，收率87％。
[0033]
根据实例1、2，增加三氯氧磷的摩尔量，产品的收率82％提升到86％；根据实例2、3，延长反应时间，产品的收率由86％提升到 87％。
[0034]
以上所述，仅为本发明创造最佳的实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以同等替换或者改变，都因该涵盖在本发明创造的保护范围之内。


技术特征：
1.一种2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的制备方法，其特征在于，以2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷为原料，油浴加热到回流内温105℃条件下进行取代反应，再经过滤干燥处理得到2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶。2.如权利要求1所述的一种2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述取代反应过程为：向四口反应釜中加入2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶，室温下加入三氯氧磷，接回流装置并连接尾气碱液吸收装置，油浴加热到回流内温105℃，反应16h。3.如权利要求1所述的一种2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述过滤干燥处理过程为：将取代反应后的反应液冷却到室温，然后加入到冰水中，搅拌至三氯氧磷全部溶解，此时水溶液中出现大量白色固体，过滤后将白色固体室温真空干燥后，得产品2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶。4.如权利要求1所述的一种2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶与三氯氧磷的摩尔比例为1:(10～12)。

技术总结
本发明属于精细化工中间体领域，公开了一种2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶的合成方法，以2-甲基-5-溴-4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷为原料，油浴加热到回流内温105℃条件下进行取代反应，再经过滤干燥处理得到2-甲基-4,5,6-三氯嘧啶。本发明技术路线的最大特点是三氯氧磷氯化步骤不但将羟基取代为氯，且溴也被氯取代，实现了一锅法合成了目标化合物。路线设计新颖，未见文献报到。工艺路线选择巧妙、简便，容易操作，成本低。成本低。


技术研发人员：王爱玲 康岳平 张译文 江德圣 郑学仿
受保护的技术使用者：大连大学
技术研发日：2022.10.17
技术公布日：2022/12/19