一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法与流程

本发明涉及药物合成，尤其是一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法。

背景技术：

1、富马酸比索洛尔适用于治疗高血压、冠心病、及中度至重度慢性稳定性心力衰竭等症状，作用时间长，可实现一天一次给药，且对肺功能基本无不良作用。富马酸比索洛尔分别于1978年在比利时，1979年和 1981年在美国获得专利，于1986年4月正式上市，目前己在英、法、日等二十多个国家和地区上市。具体结果如下。

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3、目前富马酸比索洛尔主要工艺路线如下：

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5、相关专利以4-羟基苯甲醛作为起始物料，经硼氢化物还原4-羟基苯甲醇，或直接用4-羟基苯甲醇作原料与异丙氧基乙醇进行醚化反应得到4-异丙氧基乙氧基甲基酚，经过环氧氯丙烷取代得到环氧化物，用异丙胺开环氧得到比索洛尔的游离碱，最后经富马酸成盐得到富马酸比索洛尔。

6、该以上路线在主要问题为多步骤均未油状物，增加了纯化的难度，同时，为后续api质量造成一定风险。进一步，我们基于专利报道，发现构建化合物 iii后，相应中间体均为固体，可重结晶纯化从而极大提高可工业产能，并有利于api的质量控制，相应路线如下式。

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8、在进一步研究中，我们发现步骤1的工艺控制难度较大，其工艺杂质化合物07会带入富马酸比索洛尔api中造成api质量风险从而导致api质量问题。工艺杂质结构如下式：

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10、由于化合物07无法通过常规纯化手段清除至要求限度之下，且其本身存在对于api质量风险影响巨大。所以，需要进一步开发一种新的化合物iv的合成方法，从而解决富马酸比索洛尔工艺中的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种反应条件温度、产率高的富马酸比索洛尔中间体的制备方法。。

2、为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：

3、一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，所述中间体为5-((4-((2-异丙氧基乙氧基)甲基)苯氧基)甲基)-3-异丙基噁唑烷-2-酮，所述制备方法包括以下步骤：

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5、在碱的存在下，在碱、铜催化剂以及配体的存在下，将化合物ii和化合物 iii在有机溶剂中加热至80-120℃制备得到关键化合物iv。

6、进一步的，所述催化剂可选用溴化亚铜、醋酸铜、碘化亚铜以及氧化铜。

7、进一步的，所述催化剂选用碘化亚铜。

8、进一步的，所述催化剂与化合物ii的摩尔比为1:20-1:10。

9、进一步的，优选比例为1:10。

10、进一步的，所述碱选用碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾以及叔丁醇锂。

11、进一步的，所述碱选用叔丁醇钾。

12、进一步的，所述配体选用二苯甲酰酒石酸(dmta)。

13、进一步的，所述配体与催化剂的摩尔比为1:1。

14、进一步的，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜中的一种。

15、采用本发明中技术方案具有以下有益效果：

16、本发明中通过ullman反应可以更好的解决稳定性和杂质的问题，同时，发明人在实验过程中意外发现通过加入配体二苯甲酰酒石酸(dmta)可以将收率从60％左右提高到80％以上同时，进一步降低反应温度从140℃降低至80℃左右，更加有利于工业化生产。

技术特征：

1.一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，所述中间体为5-((4-((2-异丙氧基乙氧基)甲基)苯氧基)甲基)-3-异丙基噁唑烷-2-酮，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂可选用溴化亚铜、醋酸铜、碘化亚铜以及氧化铜。

3.根据权利要求2所述的一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂选用碘化亚铜。

4.根据权利要求2所述的一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂与化合物ii的摩尔比为1:20-1:10。

5.根据权利要求4所述的一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，其特征在于：优选比例为1:10。

6.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，其特征在于：所述碱选用碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾以及叔丁醇锂。

7.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，其特征在于：所述碱选用叔丁醇钾。

8.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，其特征在于：所述配体选用二苯甲酰酒石酸(dmta)。

9.根据权利要求8所述的一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，其特征在于：所述配体与催化剂的摩尔比为1:1。

10.根据权利要求1所述的一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜中的一种。

技术总结
本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种富马酸比索洛尔中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：在碱的存在下，在碱、铜催化剂以及配体的存在下，将化合物II和化合物III在有机溶剂中加热至80‑120℃制备得到关键化合物IV；本发明中通过Ullman反应可以更好的解决稳定性和杂质的问题，同时，发明人在实验过程中意外发现通过加入配体二苯甲酰酒石酸(DMTA)可以将收率从60％左右提高到80％以上同时，进一步降低反应温度从140℃降低至80℃左右，更加有利于工业化生产。

技术研发人员：方同华,李天翥,孙元广,徐丹,张哲鸣,刘敏,周艳谋
受保护的技术使用者：黑龙江珍宝岛药业股份有限公司鸡西分公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11