一种琥珀酸曲格列汀有关物质的制备方法与流程

本发明属于药物化学，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀有关物质的制备方法。

背景技术：

1、琥珀酸曲格列汀(trelagliptin succinate)是一种二肽基肽酶ⅳ(dpp-4)抑制剂。日本武田公司于2014年3月7日已向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型糖尿病的治疗。其制备路线如下：

2、

3、最终通过与丁二酸在有机溶剂中成盐得到琥珀酸曲格列汀，结构式如下：

4、

5、从合成路线来看，该反应存在诸多相关化合物的可能性，化合物(s)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈就是其中一种，其结构式如下：

6、

7、药物质量的控制主要是控制活性成分的含量和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求，通过合成(s)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，为琥珀酸曲格列汀的安全用药提供重要的指导意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种琥珀酸曲格列汀有关物质的制备方法，通过化学合成法获得该化合物，并对其结果确证，以确认该化合物的结构，从而将其作为琥珀酸曲格列汀有关物质检测时的杂质对照品。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)将6-氯-3-甲基尿嘧啶、3-boc-氨基哌啶、缚酸剂和有机溶剂混合，升温至78～83℃反应，tlc监测至反应完成，之后经后处理，得到中间体1；

5、所述6-氯-3-甲基尿嘧啶与3-boc-氨基哌啶、缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.3：1.1～1.5；

6、所述缚酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种，优选纯碱；

7、所述有机溶剂为有机醇类和有机腈类的混合溶剂，有机醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇，有机腈类为乙腈，有机醇类与有机腈类的体积比为7～10：1；优选有机溶剂为乙醇和乙腈体积比10：1的混合溶剂；

8、所述有机溶剂与6-氯-3-甲基尿嘧啶的体积质量比为10～20：1，ml/g；

9、所述后处理的方法为：反应完成后，待反应液降至室温，抽滤，滤液浓缩后进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1：1～20(v/v)为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体1；

10、(2)将中间体1溶解在有机溶剂中，加入脱boc试剂，在20～35℃下脱boc，tlc监测至反应完成，之后经后处理，得到中间体2；

11、所述中间体1与脱boc试剂的摩尔比为1：5.0～10.0；

12、所述脱boc试剂为三氟乙酸、工业盐酸、氯化氢醇溶液中的一种或几种；优选三氟乙酸；

13、所述有机溶剂为有机醇类和卤代烷烃类的混合溶剂，有机醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇，卤代烷烃类选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等短链卤代烃，有机醇类与卤代烷烃类的体积比为1：15～20；优选有机溶剂为乙醇和二氯甲烷体积比1：15的混合溶剂；

14、所述有机溶剂与中间体1的体积质量比为10～20：1，ml/g；

15、所述后处理的方法为：反应完成后，将反应液降温至0～10℃，用10％纯碱溶液调节ph至9～10，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1：1～20(v/v)为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体2；

16、(3)将中间体2和2-氰基-5-氟溴苄加入到有机溶剂中，搅拌升温至78～83℃，加入缚酸剂保温反应，tlc监测至反应完成，之后经后处理，得到产物zaz；

17、所述中间体2与2-氰基-5-氟溴苄、缚酸剂的摩尔比为1：2～2.4：2～2.5；

18、所述敷酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种；优选三乙胺；

19、所述有机溶剂为乙醇和乙腈体积比1：15～20的混合溶剂，优选乙醇和乙腈体积比1：15的混合溶剂；

20、所述有机溶剂与中间体2的体积质量比为10～20：1，ml/g；

21、所述后处理的方法为：反应完成后，待反应液降至室温，浓缩后进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1：1～20(v/v)为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物zaz；

22、反应路线如下：

23、

24、6-氯-3-甲基尿嘧啶可商购获得，例如购自山东鑫道医药科技有限公司，99.5％；

25、3-boc-氨基哌啶可商购获得，例如购自峨眉山宏昇药业股份有限公司，99.5％；

26、中间体1：(s)-6-(3-boc-氨基哌啶-1-基)-3-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮；

27、中间体2：(s)-6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮；

28、zaz：(s)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈。

29、本发明的有益效果在于：

30、本发明提供了一种(s)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈的制备方法，通过化学合成法获取该化合物，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构。

31、本发明通过合成(s)-2-((1-(3-(2-氰基-5-氟苄基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)甲基)-4-氟苯腈可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，对琥珀酸曲格列汀的安全用药具有重要的指导意义。

技术特征：

1.一种琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缚酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙醇和乙腈体积比10：1的混合溶剂。

4.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述后处理的方法为：反应完成后，待反应液降至室温，抽滤，滤液浓缩后进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1：1～20为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体1。

5.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述脱boc试剂为三氟乙酸、工业盐酸、氯化氢醇溶液中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙醇和二氯甲烷体积比1：15的混合溶剂。

7.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理的方法为：反应完成后，将反应液降温至0～10℃，用10％纯碱溶液调节ph至9～10，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1：1～20为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体2。

8.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述敷酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种。

9.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为乙醇和乙腈体积比1：15的混合溶剂。

10.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀有关物质zaz的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述后处理的方法为：反应完成后，待反应液降至室温，浓缩后进行柱层析纯化，以甲醇：二氯甲烷＝1：1～20为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物zaz。

技术总结
本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀有关物质的制备方法：将6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶、3‑boc‑氨基哌啶、缚酸剂和有机溶剂混合，升温至78～83℃反应，得到中间体1；将中间体1溶解在有机溶剂中，加入脱boc试剂，在20～35℃下脱boc，得到中间体2；将中间体2和2‑氰基‑5‑氟溴苄加入到有机溶剂中，搅拌升温至78～83℃，加入缚酸剂保温反应，得到产物ZAZ；本发明通过合成琥珀酸曲格列汀有关物质ZAZ可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，对琥珀酸曲格列汀的安全用药具有重要的指导意义；

技术研发人员：黄智慧,王利芳,陈小文,朱苗挺
受保护的技术使用者：浙江燎原药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12