一种硫杂环脂肪酸低聚物及其应用的制作方法

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种硫杂环脂肪酸(硫辛酸)低聚物及其在硫杂环脂肪酸药物制剂杂质研究中的应用。

背景技术：

1、硫辛酸，其化学名称为(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，分子式为c8h14o2s2，分子量为206.33，是由reed氏首次从猪肝中分离出来的天然产物，为丙酮酸和三羧酸循环中α-酮戊二酸的氧化脱羧反应的辅酶因子。硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性，可以被运输到身体大部分组织内发挥作用。

2、

3、硫辛酸被大量应用于治疗糖尿病的神经病变上。离体试验显示本品可以降低神经组织的脂质氧化现象，可能阻止蛋白质的糖基化作用；且可抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，所以硫辛酸可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变。

4、目前硫辛酸在国内外广泛应用，最早的上市药物硫辛酸源于德国，在欧洲，硫辛酸针剂是唯一被确认的并已上市的治疗糖尿病多发性微循环病变的药物；在我国，该药于2000年批准进口。2009年11月，国家新版医保目录首次收录了α-硫辛酸注射剂为调节血糖的医保乙类药物。

5、随着硫辛酸在临床的广泛应用，对其不良反应的报告也逐渐增多。临床应用中，硫辛酸注射液的不良反应比较常见，达到10％左右，多表现为输注部位疼痛、静脉炎、手臂酸胀、头晕、头疼、针刺样疼痛等。因此，对硫辛酸药物制剂中的杂质进行研究，控制硫辛酸药物制剂中杂质的含量，进而降低不良反应发生率，减小不良反应的严重程度，是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明首次从硫辛酸药物制剂中分离得到一类新的杂质，为硫辛酸低聚物。毒性研究实验结果显示硫辛酸低聚物具有明显的细胞毒性。

2、本发明具体技术方案如下：

3、一种硫辛酸低聚物，具有如下结构：其中n＝2-10的整数。

4、硫辛酸的制备过程中会有极少量的硫辛酸发生聚合而形成低聚物。本发明公开了在硫辛酸药物制剂中分离获得的四种硫辛酸低聚物：

5、本发明另一目的在于提供本发明所述硫辛酸低聚物的一种用途。所述硫辛酸低聚物可以作为研究或控制对象用于硫辛酸药物制剂杂质研究或质量控制。进一步的，可以制备得到硫辛酸低聚物纯品，将其作为杂质标准品用于硫辛酸药物制剂的质量控制。

6、硫辛酸原料药或药物制剂中硫辛酸低聚物中的一种或几种的质量百分含量不高于0.1％，优选不高于0.01％，更优选不高于0.001％。

7、本发明所述的硫辛酸的化学合成工艺如下：

8、(1)将硫化钠溶于纯化水中，配制成硫化钠溶液；(2)在水中加入6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺、四丁基溴化铵，升温，将步骤(1)得到的硫化钠溶液缓慢加入到此水溶液中。加入硫化钠溶液后，继续反应；反应结束后，降温，静止分层，即得到硫辛酸乙酯；(3)在水溶剂中加入硫辛酸乙酯，再加入氢氧化钠和四丁基溴化铵，搅拌，升温，反应结束后，趁热抽滤；(4)将步骤(3)得到的滤液降温，然后用盐酸调节ph至1.5，过滤即得到硫辛酸粗品；(5)将步骤(4)得到的硫辛酸粗品加入到混合溶剂(环己烷：乙酸乙酯＝6：1(w：w))中，搅拌下，加热升温至，保温，使硫辛酸粗品完全溶解，然后加入纯化水，搅拌，静止除去水层，将有机层加热升温到后，加入硅胶，搅拌后，抽滤。然后冷却至析晶，抽滤、干燥即得到硫辛酸。

9、本发明优点：

10、本发明首次从硫辛酸药物制剂中分离得到硫辛酸低聚物。毒性研究实验结果显示硫辛酸低聚物具有明显的细胞毒性。硫辛酸制剂中硫辛酸低聚物的含量对生物体的不良反应发生率有显著的影响，高含量的硫辛酸低聚物导致不良反应率显著上升。因此控制硫辛酸药物制剂中硫辛酸低聚物的含量对硫辛酸药物制剂的质量控制具有非常重要的意义。

技术特征：

1.一种硫辛酸低聚物，其特征在于具有如下结构：其中n＝2-10的整数。

2.根据权利要求1所述的硫辛酸低聚物，其特征在于所述硫辛酸低聚物为

3.权利要求1或2所述的硫辛酸低聚物在硫辛酸原料药或药物制剂杂质研究中的应用。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于硫辛酸原料药或药物制剂中硫辛酸低聚物中的一种或几种的质量百分含量不高于0.1％。

5.如权利要求3所述的应用，其特征在于硫辛酸原料药或药物制剂中硫辛酸低聚物中的一种或几种的质量百分含量不高于0.01％。

6.如权利要求3所述的应用，其特征在于硫辛酸原料药或药物制剂中硫辛酸低聚物中的一种或几种的质量百分含量不高于0.001％。

7.如权利要求3所述的应用，其特征在于硫辛酸低聚物作为杂质标准品用于硫辛酸药物制剂的质量控制。

技术总结
本发明首次从硫杂环脂肪酸(硫辛酸)药物制剂中分离得到一类新的杂质，为硫辛酸低聚物，具有如下结构：其中n＝2‑10的整数。毒性研究实验结果显示硫辛酸低聚物具有明显的细胞毒性，可以作为杂质研究对象用于硫辛酸原料药和药物制剂的质量控制。

技术研发人员：操锋,程芳,郑磊
受保护的技术使用者：江苏晶立信医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6