一种依喜替康甲磺酸盐的晶型及其制备方法与流程

本发明涉及一种药物的新晶型及其制备方法，尤其涉及依喜替康甲磺酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术：

1、依喜替康是一种喜树碱类衍生物，具有拓扑异构酶i(top i)抑制活性，作为活性分子被广泛应用于抗体-药物偶联物(adc)的研究，依喜替康甲磺酸盐(exatecanmesylate)其化学式如式(ι)所示：

2、

3、现有技术中对依喜替康甲磺酸盐的晶型鲜有报道，仅在2000年授权的专利文献cn1050131c中公开了依喜替康甲磺酸盐二水合物及其制备方法，但该专利并没有提供本技术领域研发人员普遍认可的相关晶型表征数据。经研究发现，根据专利cn1050131c制备方法得到的依喜替康甲磺酸盐二水合物，存在晶型稳定性较差，水中溶解度较差，结晶度不高的缺陷。

4、鉴于现有技术尚存不足，开发具有更好稳定性、更大溶解度或更高结晶度等优势性能的依喜替康甲磺酸盐的新晶型具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种依喜替康甲磺酸盐的新晶型及其制备方法，与参比晶型相比，本发明的依喜替康甲磺酸盐新晶型具有更低的水分含量，更优的溶解性能，且具有更优的结构稳定性。该晶型的制备工艺简单，收率更高，产品性状更好，更容易过滤，适合工业化生产，因此具有较好的成药前景。

2、本发明提供了一种依喜替康甲磺酸盐的新晶型(本发明中称作“晶型a”)，晶型a的特征在于，所述的晶型在使用辐射源为cu-kα的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为8.5、14.2、15.6、16.0、16.8、17.3、17.9、18.7、21.6和22.7±0.2°处有特征峰。

3、优选地，所述的晶型a在使用辐射源为cu-kα的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为8.5、14.2、15.6、16.0、16.8、17.3、17.9、18.7、21.6、22.7、25.8、27.3和30.4±0.2°处有特征峰。

4、进一步地，所述的晶型a在使用辐射源为cu-kα的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为5.7±0.2°、7.2±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.2±0.2°、15.1±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、25.8±0.2°、26.8±0.2°、27.3±0.2°、30.4±0.2°和38.5±0.2°处有特征峰。

5、非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型a的x射线粉末衍射谱图如附图1所示。

6、非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明提供的晶型a当进行差热扫描量热法(dsc)以10℃/min的加热速率从室温升温到250℃时，在40～150℃之间有两个吸热峰。

7、进一步地，本发明的晶型a的dsc图谱包括与图2所示基本相同的温度处的吸收峰。

8、非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，本发明的晶型a，当采用热重分析仪(tga)10℃/min的加热速率从室温升温到300℃时，有明显的梯度失重，进一步，在室温～150℃之前，表现为有两个失重台阶，第一个失重台阶对应一分子的水，第二个台阶对应半分子的水，在200～300℃温度范围内开始分解失重，分解温度为261±5℃；在某一具体实施例中分解温度约为261℃。

9、进一步地，本发明的晶型a的tga图谱与图3所示基本相同失重。

10、非限制性地，在本发明的晶型a的傅里叶红外光谱(ir)在波数为3401、3082、2934、1743、1651、1585、1505、1452、1420、1385、1252、1164、1112、1077、1044、1004、990、952、884、869、773、689、634、604和553cm-1处具有特征峰。

11、本发明还提供了依喜替康甲磺酸盐新晶型a的制备方法，其包括以下步骤：

12、1)在0～50℃下，优选室温，将依喜替康甲磺酸盐置于酯类、醚类、酮类、烷烃类、酮类与酯类的混合溶液、醇类与酯类的混合溶液、醇类与醚类的混合溶液或酮类与烷烃类的混合溶液中，得到混悬液；

13、2)继续搅拌1～10天，优选3～5天，过滤收集固体、干燥得到晶型a。

14、在某些实施方式中，所述酮类优选为丙酮；烷烃类优选为二氯甲烷、戊烷、正己烷或正庚烷，进一步优选正庚烷或二氯甲烷；酯类优选为乙酸异丙酯，乙酸甲酯；醚类优选为异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚，进一步优选异丙醚、乙醚；醇类优选异丙醇。

15、在某些实施方式中，所述酮类与酯类的体积比优选2:1～1:15；优选酮类为丙酮，酯类为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述丙酮与乙酸乙酯或乙酸异丙酯体积比2:1～1:15，优选1:1～1:10；

16、在某些实施方式中，所述混悬液的质量体积比(g:ml)为1:5～100，优选为1:15～30。

17、在某些实施方式中，所述干燥，优选在20-40℃真空或常压干燥；优选干燥时间2～24小时。

18、较佳地，按照本领域常规进行过滤和干燥。所述的过滤为本领域常规操作，较佳地为真空过滤。所述的滤饼过滤后，较佳地，所述的滤饼采用实验溶剂进行洗涤。

19、本发明的有益的技术效果在于：所述晶型a具有纯度高、稳定性好、溶解度好等优点；且并不存在现有技术收率低，结晶度差的问题。晶型a的制备方法简便，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化大生产。

20、本发明所述晶型a具有较好的溶解度能够保证药物疗效的同时，降低了制剂工艺开发的难度，有利于工业生产。所述晶型a的稳定性好，该晶型a可在不同湿度条件下稳定放置；所述晶型a较好的稳定性使其在结晶工艺过程中更加可控，不容易出现混晶，从而保证药品的质量一致可控。所述晶型a过滤容易，产品形态好，产品松散度良好。

技术特征：

1.一种依喜替康甲磺酸盐的晶型a，其特征在于，所述的晶型在使用辐射源为cu-kα的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为8.5、14.2、15.6、16.0、16.8、17.3、17.9、18.7、21.6和22.7±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的依喜替康甲磺酸盐的晶型a，其特征在于：所述的晶型a在使用辐射源为cu-kα的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为8.5、14.2、15.6、16.0、16.8、17.3、17.9、18.7、21.6、22.7、25.8、27.3和30.4±0.2°处有特征峰。

3.根据权利要求1所述的依喜替康甲磺酸盐的晶型a，其特征在于：所述的晶型a在使用辐射源为cu-kα的x射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为5.7±0.2°、7.2±0.2°、7.5±0.2°、8.5±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.2±0.2°、15.1±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、21.6±0.2°、22.7±0.2°、25.8±0.2°、26.8±0.2°、27.3±0.2°、30.4±0.2°和38.5±0.2°处有特征峰；

4.根据权利要求1所述的依喜替康甲磺酸盐的晶型a，其特征在于：所述晶型a在40～150℃之间有两个吸热峰；优选和/或dsc图谱包括与图2所示基本相同的温度处的吸收峰。

5.根据权利要求1所述的依喜替康甲磺酸盐的晶型a，其特征在于：所述晶型a，当采用热重分析仪tga从室温升温到300℃时，有明显的梯度失重，进一步，在室温～150℃之前，表现为有两个失重台阶，第一个失重台阶对应一分子的水，第二个台阶对应半分子的水，在200～300℃温度范围内开始分解失重，分解温度为261±5℃；优选和/或晶型a的tga图谱与图3所示基本相同失重。

6.根据权利要求1-5之一所述的依喜替康甲磺酸盐的晶型a，其特征在于：所述晶型a的傅里叶红外光谱ir在波数为3401、3082、2934、1743、1651、1585、1505、1452、1420、1385、1252、1164、1112、1077、1044、1004、990、952、884、869、773、689、634、604和553cm-1处具有特征峰。

7.一种制备权利要求1-6所述的晶型a的方法，其包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的晶型a的方法，其特征在于：

9.根据权利要求7或8所述的晶型a的方法，其特征在于：所述酮类选自丙酮；烷烃类选自二氯甲烷、戊烷、正己烷或正庚烷，酯类选自乙酸异丙酯或乙酸甲酯；醚类选自为异丙醚、乙醚或甲基叔丁基醚；醇类选自异丙醇；

10.根据权利要求9所述的晶型a的方法，其特征在于：所述混悬液的质量体积比(g:ml)为1:5～100，优选为1:15～30；

技术总结
本发明提供了一种依喜替康甲磺酸盐的晶型A，其特征在于，所述的晶型在使用辐射源为Cu‑Kα的X射线粉末衍射图中，在在衍射角2θ为8.5、14.2、15.6、16.0、16.8、17.3、17.9、18.7、21.6和22.7±0.2°处有特征峰；该晶型A具有纯度高、稳定性好、溶解度好等优点；且并不存在现有技术收率低，结晶度差的问题。晶型A的制备方法简便，溶剂价廉易得，结晶条件温和，适合工业化大生产。

技术研发人员：曹铭,陈健,陈玉凤,蔡伶俐,梅魁,金飞敏,杨绍波,郑保富,高强
受保护的技术使用者：安徽皓元药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10