一种尼麦角林的提纯方法与流程

本发明涉及化合物分离，特别是涉及一种尼麦角林的提纯方法。

背景技术：

1、尼麦角林为半合成麦角碱衍生物，是一种有α受体阻断作用和扩血管作用的药物。尼麦角林有光学异构特性，其分子内含有两个手性碳，其中，位于9位的手性碳原子异构能够形成两种产物，分别为尼麦角林与异尼麦角林。

2、尼麦角林的化学名称为：[(6ar,9r,10as)-10a-甲氧基-4,7-二甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚[4,3-fg]喹啉-9-yl]甲基5-溴吡啶-3-羧酸酯，其结构式为：

3、该结构为有效的药物结构。

4、异尼麦角林的化学名称为：[(6ar,9s,10as)-10a-甲氧基-4,7-二甲基-4,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢吲哚[4,3-fg]喹啉-9-yl]甲基5-溴吡啶-3-羧酸酯，其结构式为：

5、该结构则为杂质，需要从与尼麦角林的混合异构体中分离去除。

6、现有技术中对于异构体的分离，大都采用加入光学拆分剂成盐的方法，但通常会引入新的杂质。而且现有技术中也没有针对尼麦角林9位碳原子异构体的有效分离方法，导致尼麦角林的药性药效提升存在难以克服的障碍。

技术实现思路

1、本发明通过提供一种尼麦角林的提纯方法，解决了现有技术中尼麦角林提纯存在的上述问题。

2、为解决上述技术问题，本发明提供了一种尼麦角林的提纯方法，包括如下步骤：

3、(1)溶解：将尼麦角林粗品与一定量的丙酮在容器中加热至50～65℃，使尼麦角林粗品溶解于丙酮中；

4、(2)析晶：将步骤(1)中溶解后的溶液降温析晶，过滤，得到固体混旋体和第一母液；

5、(3)洗涤：将步骤(2)中所得的固体混旋体用丙酮搅拌洗涤，过滤，得到第二母液；

6、(4)真空浓缩：将所述第一母液和第二母液混合，真空减压浓度至有固体析出，然后加热搅拌至50～65℃，使固体再溶解；

7、(5)再析晶：将步骤(3)中溶解后的溶液降温至-5℃以下，保温析晶，过滤，所得固体用同温度下的丙酮淋洗、抽干，最后真空干燥，得到尼麦角林纯品。

8、在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(2)中，所述降温析晶包括两个阶段，其中，第一阶段的降温析晶方法为：将溶液降温至40～45℃，保温析晶1.5～2h，然后过滤，得到固体混旋体a；第二阶段的降温析晶方法为：将去除所述固体混旋体a的溶液再降温至10～15℃，保温析晶2～3h，过滤，得到固体混旋体b和所述第一母液。

9、在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(3)中，所述固体混旋体为固体混旋体a和固体混旋体b的混合物。

10、在本发明一个较佳实施例中，所述洗涤的方法为：向所述固体混旋体a和固体混旋体b的混合物中加入占其重量2～3倍的丙酮，在室温条件下洗涤1～1.5h。

11、在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(5)中，所述降温分三个阶段进行，分别记为第一降温阶段、第二降温阶段和第三降温阶段，且各降温阶段连续进行，所述第一降温阶段和第二降温阶段之间，第二降温阶段和第三降温阶段之间不过滤。

12、在本发明一个较佳实施例中，所述第一降温阶段的工艺条件为：降温至40～45℃，保温析晶2h。

13、在本发明一个较佳实施例中，所述第二降温阶段的工艺条件为：降温至20～25℃，保温析晶1h。

14、在本发明一个较佳实施例中，所述第三降温阶段的工艺条件为：降温至-5℃，保温析晶4h。

15、在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(5)中，所述真空干燥的条件为：温度40～45℃，真空度0.03～0.1mpa，时间4～6h。

16、在本发明一个较佳实施例中，所述步骤(1)和(4)中，所述加热的温度为55～58℃；步骤(1)中，所述尼麦角林粗品与丙酮的体积比为1：5～1：8。

17、本发明的有益效果是：本发明一种尼麦角林的提纯方法，以特定有机溶剂丙酮为溶剂，通过特定温度和浓度条件下尼麦角林与异尼麦角林在丙酮中的溶解度不同，利用多级降温析晶，实现尼麦角林与异尼麦角林的有效分离，本发明的分离提纯效果好，尼麦角林中异尼麦角林的质量百分含量可降低到0.3％以下，收率达70～95％。

技术特征：

1.一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述降温析晶包括两个阶段，其中，第一阶段的降温析晶方法为：将溶液降温至40～45℃，保温析晶1.5～2h，然后过滤，得到固体混旋体a；第二阶段的降温析晶方法为：将去除所述固体混旋体a的溶液再降温至10～15℃，保温析晶2～3h，过滤，得到固体混旋体b和所述第一母液。

3.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述固体混旋体为固体混旋体a和固体混旋体b的混合物。

4.根据权利要求3所述的一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，所述洗涤的方法为：向所述固体混旋体a和固体混旋体b的混合物中加入占其重量2～3倍的丙酮，在室温条件下洗涤1～1.5h。

5.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述降温分三个阶段进行，分别记为第一降温阶段、第二降温阶段和第三降温阶段，且各降温阶段连续进行，所述第一降温阶段和第二降温阶段之间，第二降温阶段和第三降温阶段之间不过滤。

6.根据权利要求5所述的一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，所述第一降温阶段的工艺条件为：降温至40～45℃，保温析晶2h。

7.根据权利要求5所述的一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，所述第二降温阶段的工艺条件为：降温至20～25℃，保温析晶1h。

8.根据权利要求5所述的一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，所述第三降温阶段的工艺条件为：降温至-5℃，保温析晶4h。

9.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述真空干燥的条件为：温度40～45℃，真空度0.03～0.1mpa，时间4～6h。

10.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的提纯方法，其特征在于，所述步骤(1)和(4)中，所述加热的温度为55～58℃；步骤(1)中，所述尼麦角林粗品与丙酮的体积比为1：5～1：8。

技术总结
本发明公开了一种尼麦角林的提纯方法，包括如下步骤：(1)溶解：将尼麦角林粗品与丙酮在容器中加热至50～65℃，使尼麦角林粗品溶解于丙酮中；(2)析晶；(3)洗涤；(4)真空浓缩；(5)再析晶。本发明一种尼麦角林的提纯方法，以特定有机溶剂丙酮为溶剂，通过特定温度和浓度条件下尼麦角林与异尼麦角林在丙酮中的溶解度不同，利用多级降温析晶，实现尼麦角林与异尼麦角林的有效分离，本发明的分离提纯效果好，尼麦角林中异尼麦角林的质量百分含量可降低到0.3％以下，收率达70～95％。

技术研发人员：史加桂,孙征宇,卫耿虎
受保护的技术使用者：江苏汉斯通药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13