苯并噁唑啉酮衍生物及其制备方法和用途与流程

1.本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯并噁唑啉酮衍生物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.炎症是机体受到外界刺激或细胞损伤所发生的防御性反应，涉及诸多炎症介质和免疫细胞的参与，适当的炎症反应对于消除细胞损伤和修复受损组织至关重要，然而过度的炎症反应却能参与诸多疾病的发生与发展，例如自身免疫性或自身炎症性疾病、神经退行性疾病以及癌症等[dinarello c a.anti-inflammatory agents:present and future[j].cell.2010,140(6):935-950.]。
[0003]
目前，非甾体抗炎药由于胃肠道副作用和潜在的心血管不良反应，临床应用受到限制。因此，亟待开发具有抗炎作用且副作用较少的新型药物或疗法。从副作用较少的天然产物中寻找新药一直是药物研发策略之一，以中药活性小分子为先导化合物设计高效低毒的候选药成为抗炎药物的研究热点[li z,xu s,liu p.salvia miltiorrhizaburge(danshen):a golden herbal medicine in cardiovascular therapeutics[j].acta.pharmacol.sin.2018,39(5):802-824.]。
[0004]
苯并噁唑啉酮作为植物次生代谢产物广泛存在于自然界中，其衍生物具有抗炎、抗癌、抗菌及抗hiv等多种药理作用，应用前景十分广泛[xi k w,yeong k y.a patent review on the current developments of benzoxazoles in drug discovery[j].chem.med.chem.2021,16:3237-3262.]。意苡素是一种含有苯并噁唑啉酮骨架的中药活性小分子，具有多种生物活性。研究表明薏苡素可以通过抑制核因子-κb(nf-κb)信号通路，有效降低il-1β、il-6、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)及一氧化氮(no)的表达，从而发挥抗炎作用[hu y,zhou q,liu t,et al.coixol suppresses nf-κb,mapk pathways and nlrp3 inflammasome activation in lipopolysaccharide-induced raw 264.7cells[j].molecules.2020,25(4):894-904.]。
[0005][0006]
意苡素结构
[0007]
本发明在薏苡素的基础上，设计并合成了一系列具有良好抗炎活性且副作用小的新型苯并噁唑啉酮衍生物。


技术实现要素：

[0008]
为了克服现有技术的不足，一方面，本发明提供了一种具有式(i)所示的化合物
[0009][0010]
或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的盐，其中x1、x2、r1、n、m如本文所定义。
[0011]
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式(i)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
[0012]
再一方面，本发明提供了式(i)所示的化合物或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的盐和/或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症相关疾病的药物的中的用途。
[0013]
有益效果：与现有技术相比，本发明化合物通过抑制nf-κb途径能够有效地降低inos的表达，减少no的释放，并且降低促炎性细胞因子tnf-α、il-1β和il-6的表达，表现出明显更佳的抗炎活性。
具体实施方式
[0014]
定义
[0015]
如在本说明书中所使用的，除非使用它们的上下文指示其它含义，否则下列词和短语通常旨在具有如下所阐述的含义。
[0016]
如本文所使用的，术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(更典型地具有1至10个碳原子，1至8个碳原子，或者1至6个碳原子)的直链或支链的饱和烃链的单价基团。该术语例示性地为基团如甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基等。
[0017]
如本文所使用的，术语“烯基”是指具有2至20个碳原子(更典型地具有2至10个碳原子，2至8个碳原子，或者2至6个碳原子)并具有碳-碳双键(例如1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链的不饱和烃链单价基团。该术语例示性地为基团如乙烯基(即-ch＝ch2)、丙烯-1-基(即-ch＝chch3)、丙烯-3-基(或烯丙基，即-ch2ch＝ch2)、丙烯-2-基(即-c(ch3)＝ch2)、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)等。
[0018]
如本文中使用的，术语“炔基”是指具有2至20个碳原子(更典型地具有2至10个碳原子，2至8个碳原子，或者2至6个碳原子)并具有碳-碳三键(例如1、2或3个碳-碳三键)的直链或支链的不饱和烃链单价基团。该术语例示性地为基团如乙炔基(即-c≡ch)、炔丙基(即-ch2c≡ch)、丙炔基(即-c≡cch3)等。
[0019]
如本文所使用的，术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多环(例如联苯基)或多个稠(稠合的)环(例如萘基、芴基和蒽基)的6至14个碳原子(更典型地具有6至10个碳原子，或者6个碳原子)的芳族碳环基团。该术语例示性地为基团如苯基、芴基、萘基、蒽基、1,2,3,
4-四氢萘(如果连接点是通过芳基基团)等。
[0020]
如本文所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0021]
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指“烷基-o
‑”
基团，其中烷基如本文所定义。该术语例示性地为基团如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
[0022]
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基如本文所定义。该术语例示性地为基团三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,-二氟乙基等。
[0023]
如本文所使用的，术语“碳环”、“碳环基”是指具有3至14个碳原子作为环原子的3至8元单环或者多个稠(稠合的)环或桥环或螺环的单基饱和或部分不饱和基团。碳环或碳环基可以是饱和的或者部分不饱和的，并且可以与另一个饱和的、部分不饱和的或者芳族的环稠合，条件是与目标分子连接的环原子不是芳香碳。碳环或者碳环基的实例包括，但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯等。
[0024]
如本文所使用的，术语“杂芳环”、“杂芳基”是指在环中包含5至14个环原子的单环或多重稠(稠合的)环(例如，包含2个或3个环)的芳族环基团，其中除了碳原子以外，所述环原子还包含至少一个以上选自氧、氮和/或硫的杂原子。如果环是芳族的，则硫和氮原子也可以氧化形式存在。多重稠(稠合的)环杂芳基是由如上定义的单环杂芳基与选自以下的一个或多个环稠合以形成多重稠环系统：杂芳基(以形成例如萘啶基，诸如1,8-萘啶基)，杂环(例如形成1,2,3,4-四氢萘啶基，如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)，碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。这样的多重稠环系统可以任选地在稠环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如1、2、3或4)氧代基取代。当价数要求允许时，多重稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥连键相互连接。应当理解，多重稠环系统的各个环可以以任何顺序相对于彼此连接。还应理解，多重稠环系统的连接点可以在该多重稠环系统的任何位置，包括多重稠合系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应理解，杂芳基的连接点可以在杂芳基的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。示例性杂芳基包括但不限于：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3h)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑基和3b,4,4a,5-四氢-1h-环丙烷[3,4]环戊烷[1,2-c]吡唑基。
[0025]
如本文所使用的，术语“杂环”、“杂环基”是指具有在环内具有3至14个环原子的3至8元单环或者多个稠(稠合的)环或桥环的单基饱和或部分不饱和基团，其中除了碳原子以外，所述环原子还包含至少一个以上选自氧、氮和/或硫的杂原子。杂环基基团的实例包括，但不限于氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、四氢吡咯环、哌啶环、氮杂环庚烷环、氮杂环辛烷环、氧杂环丙烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、氧杂环庚烷环、氧杂环辛烷环、硫杂环丙烷环、硫杂环丁烷环、四氢噻吩环、四氢噻喃环、硫杂环庚烷环、硫杂环辛烷环、四氢咪唑环、四氢吡唑环、四氢噁唑环、四氢异噁唑环、四氢噻唑环、四氢异噻唑环、哌嗪环、吗啉环、二噁烷环、噻噁烷环、二噻烷环、二氢吡啶基、4,5,6,7-四氢-1h-苯并[d]咪唑、4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶等。
[0026]
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指当给予需要这种治疗的哺乳动物时，如下所限定的足以影响治疗的量。治疗有效量将随着被治疗的对象和疾病状况、受试者的重量和年龄、疾病状况的严重性、给药方式等而变化，其可以由本领域的普通技术人员容易地确定。
[0027]
如本文所使用的，术语“顺反异构体”是指化合物分子中由于具有自由旋转的限制因素例如c＝c双键、c＝n双键、c＝s双键、n＝n双键或脂环，使各个基团在空间的排列方式不同而出现的异构体。含有此类异构的有机分子如烯烃、偶氮化合物、脂环烃等被视作顺反异构体，并根据“顺反式异构命名法“或“z-e命名法”来命名。
[0028]
如本文所使用的，术语“互变异构体”指的是两种(或两种以上)化合物的共存，这些化合物之间的区别只在于一个(或一个以上)活动原子的位置和电子分布，例如酮-烯醇互变异构体。
[0029]
如本文中使用的，术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐，并且所述盐不是在生物学上或在其他方面不期望的。药学上可接受的盐可以是酸加成盐和/或碱加成盐。酸加成盐可以从无机酸和有机酸制得。从无机酸衍生的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸氢盐等；从有机酸衍生的盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、乳酸盐、烟酸盐、月桂基硫酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、双羟萘酸盐、三氟乙酸盐等。碱加成盐可以与无机碱或有机碱形成。从无机碱衍生的盐包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锂、钡、铝盐等；从有机碱衍生的盐包括与各种伯胺、仲胺、叔胺形成的盐，例如乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、二乙醇胺、葡甲胺、赖氨酸、哌嗪、哌啶、吗啉、氨丁三醇、胆碱等盐。
[0030]
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含制剂和/或用其处理的哺乳动物的其他成分必须化学和/或毒理学上兼容。
[0031]
本文中给出的任何通式或结构，包括通式i或本文公开的任何通式，还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。这些同位素标记形式的化合物也可以称为“同位素标记物”或者“同位素富集类似物”。同位素标记的化合物具有本文所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替。可以掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如但不限于2h(氘，d)、3h(氚)、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl、
123
i和
125
i。本发明的各种同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素(例如3h、
13
c和
14
c)的那些。通过所属领域中熟知的手段，例如通过采用一个或多个氢已经被氘置换的起始材料来合成这类化合物。
[0032]
化合物
[0033]
在一个实施方案中，本发明提供一种式(i)所示的化合物
[0034][0035]
或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的盐，其中
[0036]
x1选自ch2、nh、o或s；
[0037]
n为1-4之间的整数；
[0038]
每个r1独立地选自氢、c
1-c
20
烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c
20
卤代烷基、c
1-c
20
烷氧基、c
1-c
20
烷酰基、c
1-c
20
烷酰氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基；
[0039]
x2选自c
6-c
14
芳基、5至14元杂芳基、3至14元杂环基或c
3-c
14
碳环基，其任选地被一个或者多个选自以下的基团取代：卤素、氧代基、c
1-c
20
烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c
20
卤代烷基、c
1-c
20
烷氧基、c
1-c
20
烷酰基、c
1-c
20
烷酰氧基、c
1-c
20
烷氧基羰基、c
1-c
20
烷氧基羰基氧基、羟基、氰基、硝基、羧基；
[0040]
m为0或1；
[0041]
条件是：当m为0时，至少一个r1为c
1-c
20
烷氧基，并且不包含以下化合物：
[0042][0043]
在一个实施方案中，在本发明提供的式(i)所示的化合物中，x1选自ch2、nh、o或s；优选地，x1选自nh、o或s；更优选地，x1选自o或s；最优选地，x1选自o。
[0044]
在一个实施方案中，在本发明提供的式(i)所示的化合物中，n为1-4之间的整数；优选地，n为1或2或3；更优选地，n为1或2；最优选地，n为1。
[0045]
在一个实施方案中，在本发明提供的式(i)所示的化合物中，每个r1独立地选自氢、c
1-c
20
烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c
20
卤代烷基、c
1-c
20
烷氧基、c
1-c
20
烷酰基、c
1-c
20
烷酰氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基；优选地，每个r1独立地选自氢、c
1-c
20
烷基、c
1-c
20
卤代烷基、c
1-c
20
烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基；更优选地，每个r1独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、卤素；最优选地，每个r1独立地选自氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素。
[0046]
在一个实施方案中，在本发明提供的式(i)所示的化合物中，x2选自c
6-c
14
芳基、5至14元杂芳基、3至14元杂环基或c
3-c
14
碳环基，其任选地被一个或者多个选自以下的基团取代：卤素、氧代基、c
1-c
20
烷基、c
2-c
20
烯基、c
2-c
20
炔基、c
1-c
20
卤代烷基、c
1-c
20
烷氧基、c
1-c
20
烷酰基、c
1-c
20
烷酰氧基、c
1-c
20
烷氧基羰基、c
1-c
20
烷氧基羰基氧基、羟基、氰基、硝基、羧基；优选地，x2选自c
6-c
10
芳基、5至10元杂芳基、3至8元杂环基或c
3-c8碳环基，其任选地被一个或者多个选自以下的基团取代：卤素、c
1-c
20
烷基、c
1-c
20
卤代烷基、c
1-c
20
烷氧基、c
1-c
20
烷酰基、c
1-c
20
烷酰氧基、c
1-c
20
烷氧基羰基、c
1-c
20
烷氧基羰基氧基、羟基、氰基、硝基、羧基；更优选地，x2选自c
6-c
10
芳基、5至10元杂芳基、3至8元杂环基或c
3-c8碳环基，其任选地被一个或者多个选自以下的基团取代：卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷酰基、c
1-c6烷酰氧基、c
1-c6烷氧基羰基、c
1-c6烷氧基羰基氧基、羟基、氰基、硝基、羧基；进一步优
选地，x2选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3h)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1h-吲唑基和3b,4,4a,5-四氢-1h-环丙烷[3,4]环戊烷[1,2-c]吡唑基、氮杂环丙烷环、氮杂环丁烷环、四氢吡咯环、哌啶环、氮杂环庚烷环、氮杂环辛烷环、氧杂环丙烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、氧杂环庚烷环、氧杂环辛烷环、硫杂环丙烷环、硫杂环丁烷环、四氢噻吩环、四氢噻喃环、硫杂环庚烷环、硫杂环辛烷环、四氢咪唑环、四氢吡唑环、四氢噁唑环、四氢异噁唑环、四氢噻唑环、四氢异噻唑环、哌嗪环、吗啉环、二噁烷环、噻噁烷环、二噻烷环、二氢吡啶基、4,5,6,7-四氢-1h-苯并[d]咪唑、4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯，其任选地被一个或者多个选自以下的基团取代：卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷酰基、c
1-c6烷酰氧基、c
1-c6烷氧基羰基、c
1-c6烷氧基羰基氧基、羟基、氰基、硝基、羧基；进一步优选地，x2选自苯基、呋喃基、噻吩基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、苯并呋喃基、吡啶基，其任选地被一个或者多个选自以下的基团取代：卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基；最优选地，x2选自苯基、其任选地被一个或者多个选自以下的基团取代：卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基。
[0047]
在一个实施方案中，本发明提供式(ii)所示的化合物：
[0048][0049]
或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的盐，其中x1、x2、r1、n如本文所定义。
[0050]
在一个实施方案中，本发明提供式(iii)所示的化合物：
[0051][0052]
或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的盐，其中x1、x2、r1如本文所定义。
[0053]
在一个实施方案中，本发明提供式(iv)所示的化合物：
[0054][0055]
或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的盐，其中x1、x2、r1如本文所定义，条件是：r1为c
1-c
20
烷氧基，并且不包含以下化合物：
[0056][0057]
在一个具体的实施方案中，本发明式(ii)所示的化合物为化合物：
[0058][0059]
或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的盐，其中x1、x2、r1、n如本文所定义。
[0060]
在一个具体的实施方案中，本发明式(iii)所示的化合物为化合物：
[0061][0062]
或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物以及药学上可接受的盐，其中x1、x2、r1如本文所定义。
[0063]
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物包括但不限于下列化合物：
[0064]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-苯基)丙烯酰胺；
[0065]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺；
[0066]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺；
[0067]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰胺；
[0068]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺；
[0069]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺；
[0070]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
[0071]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
[0072]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺；
[0073]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
[0074]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
[0075]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
[0076]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-氯苯基)丙烯酰胺；
[0077]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3-氯苯基)丙烯酰胺；
[0078]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-氰基苯基)丙烯酰胺；
[0079]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-吡啶基)丙烯酰胺；
[0080]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(1,3-苯并二唑-5-基)丙烯酰胺；
[0081]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺；
[0082]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺；
[0083]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺；
[0084]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)丙烯酰胺；
[0085]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(5-溴-2-呋喃基)丙烯酰胺；
[0086]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(1-苯并呋喃-2-基)丙烯酰胺；
[0087]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺；
[0088]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-2-苯并呋喃酰胺；
[0089]
(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-2-呋喃酰胺；
[0090]
(e)-n-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺；
[0091]
(e)-n-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
[0092]
(e)-n-(2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺；
[0093]
(e)-n-(2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺；
[0094]
或其互变异构体、顺反异构体、同位素标记物、以及药学上可接受的盐。
[0095]
药物组合物和给药
[0096]
本发明提供的药物组合物包含本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域技术人员已知的，包括稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、助流剂、乳化剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。根据药物的给药途径的不同，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等，本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、粉剂、栓剂)或者液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂、乳剂、酊剂、糖浆剂)制成。当本发明的药物组合物为固体形式时，药学上可接受的载体通常包括以下中的一种或多种：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素等；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、聚乙二醇等；c)粘合剂，例如硅铝酸镁、胶化淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；d)崩解剂，例如淀粉、海藻酸、琼脂、玉米淀粉；e)稳定剂，例如抗氧化剂如抗坏血酸；f)助流剂，例如二氧化硅；g)调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯；甜味剂，例如蔗糖、糖精。当本发明的药物组合物为液体形式时，药学上可接受的载体通常包括以下中的一种或多种：a)稀释剂，例如注射用水、生理盐水、林格氏溶液、聚乙二醇、甘油、丙二醇等；b)抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；c)缓冲剂，例如乙酸盐、磷酸盐等。
[0097]
本发明化合物的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、程度、递送方法和药物剂型，并且将由临床医师最终确定。可以预期每天每千克体重约0.0001至约100mg；通常为每天每千克体重约0.01至约10mg；更典型地，每天每千克体重约0.01至约5mg；最典型的是每天每千克体重约0.05至约0.5mg。例如，约70kg体重的成年人的每日候选剂量将在1mg至1000mg的范围内，优选在5mg至500mg的范围内，并且可以采取单剂量或多剂量的形式给药。
[0098]
适应症
[0099]
本发明化合物具有显著的抗炎活性，可用于治疗或预防炎症相关疾病。包括类风湿性关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、脊柱炎、全身性红斑狼疮、牛皮癣、湿疹、皮下炎、产后炎症、肠炎、胃炎、炎症性头痛、动脉外膜炎、中风、缺血、精神创伤、变应性鼻炎、冠状动脉斑块炎症、细菌引起的炎症、病毒引起的炎症、手术引起的炎症或胃溃疡等。
[0100]
通用合成方法
[0101]
本发明的化合物可以使用本文中公开的方法及其修改途径以及本领域中熟知的方法制备。根据本发明的化合物的典型实施方式可以使用以下的通用反应流程来合成。从本文中的描述显而易见的是，通过使用具有类似结构的其它材料代替反应原料可以获得相应不同的产物。反应原料典型地由商业来源获得或者使用公开的方法合成。
[0102]
反应流程
[0103][0104]
步骤1，将化合物i-a在碱性条件下与brch2ch2nhpg发生亲核取代反应，得到化合物i-b。
[0105]
步骤2，将化合物i-b在合适的条件下发生反应，脱除保护基pg，得到化合物i-c其中，pg是氨基保护基。关于氨基保护基的种类以及氨基保护基的脱除方法，是本领域技术人员公知的，如关于权威论述中所述的那些，p.g.m.wuts和t.w.greene,greene's protective groups in organic synthesis，第4版，(wiley，2006)。
[0106]
步骤3，将化合物i-c在缩合剂存在的情况下与化合物i-d发生缩合反应，得到化合物ⅰ；
[0107]
式中，x1、x2、r1、m和n如本文所定义。
[0108]
在一个优选的实施方案中，在步骤1中，将化合物i-a与碱性试剂(例如无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)溶于n,n-二甲基甲酰胺中，60℃加热反应0.5h；向反应液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯，继续反应2h，得到化合物i-b；
[0109]
在一个优选的实施方案中，在步骤2中，将化合物i-b溶于乙醇和浓盐酸(v
乙醇
:v
浓盐酸
＝2:1)的混合溶液中，于25℃反应1h，得到化合物i-c；
[0110]
在一个优选的实施方案中，在步骤3中，将化合物i-c、化合物i-d、edci和hobt溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，于25℃反应3h，得化合物i。
[0111]
以下通过具体实施例的方式对本发明做进一步的说明，但这并非是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导可以做出各种修改或调整，其并不背离本发明的精神和范围。
[0112]
实施例1(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-苯基)丙烯酰胺(i-1)的合成
[0113]
步骤1：n-叔丁氧羰基-2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙胺(化合物2)的合成
[0114][0115]
在干燥的50ml单口圆底烧瓶中，加入6-甲氧基-2-苯并噁唑啉酮(化合物1，0.13g，0.79mmol)，用n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶解，然后加入碳酸钾(0.326g，2.37mmol)升温至60
℃搅拌反应0.5h；然后加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.195g，0.87mmol)，继续反应2h。tlc(v
石油醚
:v
乙酸乙酯
＝2:1)显示反应基本完全。向反应液中加入5％稀盐酸，析出大量白色固体，将其抽滤，滤饼用少量水洗涤3次，干燥得白色固体0.24g，收率77.85％。m.p.144.3-146.2℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.08(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.03(s,1h,arh),6.94(s,1h,bocnh),6.78(d,j＝8.6hz,1h,arh),3.82
–
3.76(m,2h,n-ch2),3.74(s,3h,och3),3.27
–
3.18(m,2h,nhch2),1.26(s,9h,c(ch3)3).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:155.66,155.38,153.99,142.71,125.12,109.02,108.96,97.10,77.72,55.89,41.84,37.83,28.01.esi-ms for c
15h20
n2o5:m/z309.1451[m+h]
+
.
[0116]
步骤2：2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙胺盐酸盐(3)的合成
[0117][0118]
在干燥的50ml单口圆底烧瓶中，加入化合物2(0.24g，0.78mmol)，用浓盐酸/乙醇v
浓盐酸
:v
乙醇
＝1:1)混合溶液(4ml)溶解，25℃反应1h。tlc(v
二氯甲烷
:v
甲醇
＝2:1)显示反应基本完全。将反应液进行抽滤，滤饼用冰乙醇润洗3次，干燥得白色固体0.18g，收率94.3％。m.p.258.6-260.6℃.1h nmr(400mhz,d2o)δ7.10
–
7.04(m,1h,arh),6.93(s,1h,arh),6.85-6.79(m,1h,arh),4.14
–
4.07(m,2h,nch2),3.75(s,3h,och3),3.41
–
3.34(m,2h,nhch2).
13
cnmr(100mhz,d2o)δ156.53,155.86,143.07,123.79,110.16,109.32,97.80,56.15,39.57,37.58.esi-ms c
10h13
cln2o5:m/z 209.0921[m
–
cl]
+
.
[0119]
步骤3：(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-苯基)丙烯酰胺(i-1)的合成
[0120][0121]
在干燥的50ml单口圆底烧瓶中，加入化合物3(0.10g，0.41mmol)、肉桂酸(0.06g，0.41mmol)、hobt(0.83g，0.62mmol)和edci(0.118g，0.62mmol)，用二氯甲烷(5ml)溶解，加入三乙胺(0.17ml)，25℃搅拌反应3h。tlc(v
二氯甲烷
:v
甲醇
＝15:1)显示反应基本完全。向反应液中加入二氯甲烷(15ml)稀释，用饱和氯化钠溶液(10ml
×
3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。柱层析分离所得白色固体0.12g，收率86.5％。m.p.151.0-152.7℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.30(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.55
–
7.51(m,2h,arh),7.37(m,4h,arch＝,arh),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.48(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.90(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.51(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ:165.50,155.45,154.10,142.71,138.89,134.73,129.49,128.90,127.53,124.76,121.70,109.10,109.08,97.25,
55.84,41.55,36.63.esi-ms c
19h18
n2o4:m/z 339.1325[m+h]
+
.
[0122]
实施例2(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺(i-2)的合成
[0123]
参考实施例1的合成方法，以4-氟肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.15g，收率84.2％。m.p.155.5-156.9℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.63
–
7.57(m,2h,arh),7.38(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.24(t,j＝8.8hz,2h,arh),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.44(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.91(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.57
–
3.48(m,2h,nhch2).13c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.43,162.69(j
c-f
＝247.2hz),155.44,154.10,142.71,137.70,131.37(j
c-f
＝3.2hz),129.71(j
c-f
＝8.5hz),124.75,121.60,115.86(j
c-f
＝21.7hz),109.10,109.08,97.24,55.84,41.55,36.63.esi-ms c
19h17
fn2o4:m/z357.1240[m+h]
+
.
[0124]
实施例3(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺(i-3)的合成
[0125]
参考实施例1的合成方法，以4-氯肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.2g，收率87.9％。m.p.180.3-181.5℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(t,j＝6.0hz,1h,conh),7.57(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.46(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.36(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.50(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.91(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.52(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ:165.29,155.44,154.09,142.70,137.53,133.90,133.70,129.23,128.92,124.73,122.50,109.09,109.07,97.23,55.83,41.52,36.64.esi-ms c
19h17
cln2o4:m/z 373.0943[m+h]
+
。
[0126]
实施例4(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰胺(i-4)的合成
[0127]
参考实施例1的合成方法，以4-甲基肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.145g，收率82.3％。m.p.169.7-170.8℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.42(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.34(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.21(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.77(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.43(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.90(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.55
–
3.48(m,2h,nhch2),2.31(s,3h,,ar-ch3).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.64,155.45,154.10,142.71,139.25,138.84,131.99,129.50,127.51,124.76,120.66,109.11,109.09,97.24,55.84,41.57,36.60,20.92.esi-ms c
20h20
n2o4:m/z 353.1493[m+h]
+
.
[0128]
实施例5(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(i-5)的合成
[0129]
参考实施例1的合成方法，以4-三氟甲基肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.17g，收率83.67％。m.p.190.6-191.3℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.42(t,j＝5.8hz,1h,co-nh),7.77-7.74(m,4h,arh),7.45(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.16(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.06(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.63(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.92(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.59
–
3.50(m,2h,nhch2).
13
c nmr
(100mhz,dmso-d6)δ165.05,155.46,154.11,142.72,138.83,137.23,129.24(j
c-f
＝31.9hz),128.17,125.75(j
c-f
＝4.0hz),124.73,124.49,124.08(j
c-f
＝270.1hz),109.11,109.08,97.25,55.83,41.51,36.68.esi-ms c
20h17
f3n2o4:m/z 407.1204[m+h]
+
.
[0130]
实施例6(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酰胺(i-6)的合成
[0131]
参考实施例1的合成方法，以4-羟基肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.085g，收率48.0％。m.p.230.0-231.8℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h,oh),8.18(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.37(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.28(d,j＝15.8hz,1h arch＝),7.14(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.81
–
6.75(m,3h,arh),6.27(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.89(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.53
–
3.46(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.95,158.90,155.44,154.10,142.71,139.03,129.28,125.74,124.79,118.12,115.73,109.10,97.25,55.85,41.62,36.59.esi-ms c
19h18
n2o5:m/z 355.1278[m+h]
+
.
[0132]
实施例7(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(i-7)的合成
[0133]
参考实施例1的合成方法，以4-羟基-3甲氧基肉桂酸替换肉桂酸，柱层析纯化得到白色固体0.15g，收率65.04％。m.p.234.0-235.3℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.43(s,1h,oh),8.16(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.28(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.14(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.10(d,j＝2.0hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.97(dd,j＝8.2,2.0hz,1h,arh),6.83
–
6.75(m,2h,arh),6.31(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.89(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.80(s,3h,och3),3.73(s,3h,och3),3.55
–
3.47(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.96,155.45,154.11,148.35,147.81,142.72,139.33,126.24,124.78,121.63,118.43,115.64,110.80,109.11,97.24,55.85,55.52,41.64,36.58.esi-ms c
20h20
n2o6:m/z 385.1383[m+h]
+
.
[0134]
实施例8(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(i-8)的合成
[0135]
参考实施例1的合成方法，以4-甲氧基肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.15g，收率81.44％。m.p.165.4-166.5℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.22(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.48(d,j＝8.8hz,2h,arh),7.33(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.96(d,j＝8.8hz,2h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.34(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.89(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.78(s,3h,och3),3.73(s,3h,och3),3.54
–
3.48(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ：165.79,160.35,155.44,154.09,142.71,138.61,129.13,127.30,124.77,119.20,114.35,109.11,109.09,97.24,55.84,55.24,41.60,36.59.esi-ms c
20h20
n2o5:m/z 369.1433[m+h]
+
.
[0136]
实施例9(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺(i-9)的合成
[0137]
参考实施例1的合成方法，以3,4-二甲氧基肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.15g，收率75.3％。m.p.146.1-147.9℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.32(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.12(d,j＝2.0hz,
(2-氯苯基)丙烯酰胺(i-13)的合成
[0145]
参考实施例1的合成方法，以2-氯肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.15g，收率80.48％。m.p.166.4-167.8℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.42(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.71
–
7.63(m,2h,arch＝,arh),7.56
–
7.49(m,1h,arh),7.45
–
7.35(m,2h,arh),7.16(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.06(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.6hz,1h,arh),6.53(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.91(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.58
–
3.48(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.03,155.45,154.10,142.71,134.14,133.29,132.53,130.95,129.96,127.74,127.55,124.75,124.73,109.12,109.10,97.24,55.83,41.48,36.69.esi-ms c
19h17
cln2o4:m/z 373.0941[m+h]
+
.
[0146]
实施例14(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3-氯苯基)丙烯酰胺(i-14)的合成
[0147]
参考实施例1的合成方法，以3-氯肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.14g，收率75.11％。m.p.141.1-142.8℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.62
–
7.59(m,1h,arh),7.53
–
7.48(m,1h,arh),7.46
–
7.41(m,2h,arh),7.35(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.55(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.91(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.58
–
3.50(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.18,155.44,154.10,142.71,137.35,137.05,133.65,130.70,129.10,127.20,126.02,124.74,123.38,109.10,109.06,97.24,55.83,41.51,36.65.esi-ms c
19h17
cln2o4:m/z 373.0944[m+h]
+
.
[0148]
实施例15(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(4-氰基苯基)丙烯酰胺(i-15)的合成
[0149]
参考实施例1的合成方法，以4-氰基肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.16g，收率75.11％。m.p.141.1-142.8℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.40(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.86(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.73(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.41(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.77(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.62(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.91(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.72(s,3h,och3),3.56
–
3.47(m,2h,nhch2).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ164.95,155.44,154.10,142.71,139.38,137.11,132.77,128.24,125.13,124.72,118.64,111.44,109.10,109.08,97.24,55.83,41.49,36.70.esi-ms c
20h17
n3o4:m/z 364.1283[m+h]
+
.
[0150]
实施例16(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-吡啶基)丙烯酰胺(i-16)的合成
[0151]
参考实施例1的合成方法，以吡啶-2-丙烯酸替换肉桂酸，得到白色固体0.14g，收率72.38％。m.p.162.8-164.6℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63
–
8.56(m,1h,py-h),8.49(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.87
–
7.78(m,1h,py-h),7.60
–
7.53(m,1h,py-h),7.44
–
7.33(m,2h,pych＝,,py-h),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.06(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.94(d,j＝15.4hz,1h,pych＝ch),6.78(dd,j＝8.6,2.5hz,1h,arh),3.92(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.58
–
3.49(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.22,155.43,154.10,152.86,149.77,142.71,138.18,137.16,125.29,124.75,124.24,124.02,109.09,109.06,97.23,55.83,41.52,36.63.esi-ms c
18h17
n3o4:m/z 340.1278[m+h]
+
.
[0152]
实施例17(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(1,3-苯并二唑-5-基)丙烯酰胺(i-17)的合成
[0153]
参考实施例1的合成方法，以3,4-(亚甲二氧基)肉桂酸替换肉桂酸，得到白色固体0.17g，收率88.92％。m.p.166.9-168.7℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.29(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.18
–
7.11(m,2h,arh),7.07
–
7.01(m,2h,arh),6.93(d,j＝8.0hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.33(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),6.06(s,2h,och2o),3.89(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.55
–
3.45(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.72,155.44,154.10,148.50,147.93,142.71,138.75,129.13,124.77,123.33,119.76,109.12,109.10,108.55,106.23,101.44,97.24,55.85,41.58,36.62.esi-ms c
20h18
n2o6:m/z 383.1228[m+h]
+
.
[0154]
实施例18(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺(i-18)的合成
[0155]
参考实施例1的合成方法，以噻吩-2-丙烯酸替换肉桂酸，得到白色固体0.16g，收率81.52％。m.p.166.6-168.0℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.60(d,j＝5.2hz,1h,噻吩-h),7.53(d,j＝15.5hz,1h,噻吩-ch＝),7.36(d,j＝3.6hz,1h,噻吩-h),7.15(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.10(dd,j＝5.1,3.6hz,1h,噻吩-h),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.5hz,1h,arh),6.24(d,j＝15.4hz,1h,噻吩-ch＝ch),3.89(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.74(s,3h,och3),3.54
–
3.46(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.18,155.45,154.09,142.70,139.66,131.91,130.65,128.31,127.94,124.71,120.36,109.09,109.07,97.24,55.84,41.58,36.56.esi-ms c
17h16
n2o4s:m/z 345.0907[m+h]
+
.
[0156]
实施例19(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺(i-19)的合成
[0157]
参考实施例1的合成方法，以呋喃-2-丙烯酸替换肉桂酸，得到白色固体0.138g，收率55.0％。m.p.162.4-163.8℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.77
–
7.74(m,1h,呋喃-h),7.19(d,j＝15.6hz,1h,呋喃-ch＝),7.13(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.80-6.75(m,2h,arh,呋喃-h),6.58(dd,j＝3.4,1.8hz,1h,呋喃-h),6.27(d,j＝15.6hz,1h,呋喃-ch＝ch),3.89(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.74(s,3h,och3),3.55-3.45(m,2h,nhch2).13c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.27,155.43,154.08,150.81,144.74,142.69,126.20,124.74,118.93,113.83,112.35,109.09,109.05,97.23,55.84,41.55,36.60.esi-ms c
17h16
n2o5:m/z 329.1136[m+h]
+
.
[0158]
实施例20(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺(i-20)的合成
[0159]
参考实施例1的合成方法，以呋喃-3-丙烯酸替换肉桂酸，得到浅黄色固体0.14g，收率71.06％。m.p.157.5-159.0℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.21(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.99(s,1h,呋喃-h),7.73
–
7.69(m,1h,呋喃-h),7.28(d,j＝15.6hz,1h,呋喃-ch＝),7.13(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.73
–
6.69(m,1h,呋喃-h),6.19(d,j＝15.6hz,1h,呋喃-ch＝ch),3.89(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.74(s,3h,och3),3.52
–
3.45(m,2h,nhch2).13c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.61,
155.44,154.09,144.78,144.50,142.70,129.29,124.76,122.48,121.22,109.09,109.07,107.57,97.23,55.85,41.57,36.56.esi-ms c
17h16
n2o5:m/z 329.1126[m+h]
+
.
[0160]
实施例21(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)丙烯酰胺(i-21)的合成
[0161]
参考实施例1的合成方法，以5-甲基-2-呋喃丙烯酸替换肉桂酸，得到白色固体0.128g，收率74.78％。m.p.176.6-178.5℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)8.24(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.15
–
7.08(m,2h,呋喃-ch＝,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.64(d,j＝3.2hz,1h,呋喃-h),6.22
–
6.14(m,2h,呋喃-ch＝ch,呋喃-h),3.88(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.74(s,3h,och3),3.53
–
3.46(m,2h,nhch2),2.30(s,3h,ch3).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.45,155.42,154.07,154.02,149.46,142.69,126.17,124.75,117.41,115.30,109.10,109.03,108.76,97.20,55.84,41.58,36.54,13.44.esi-ms c
18h18
n2o5:m/z 343.1294[m+h]
+
.
[0162]
实施例22(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(5-溴-2-呋喃基)丙烯酰胺(i-22)的合成
[0163]
参考实施例1的合成方法，以5-溴-2-呋喃丙烯酸替换肉桂酸，得到白色固体0.18g，收率88.4％。m.p.160.3-162.2℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.17
–
7.08(m,2h,呋喃-ch＝,arh),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.81(d,j＝3.4hz,1h,呋喃-h),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.70(d,j＝3.4hz,1h,呋喃-h),6.27(d,j＝15.6hz,1h,呋喃-ch＝ch),3.89(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.74(s,3h,och3),3.54
–
3.48(m,2h,nhch2).13c nmr(100mhz,dmso-d6)δ164.96,155.43,154.07,153.03,142.69,125.11,124.70,123.80,119.57,116.19,114.42,109.08,109.04,97.22,55.84,41.53,36.58.esi-ms c
17h15
brn2o5:m/z 407.0242[m+h]
+
.
[0164]
实施例23(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(1-苯并呋喃-2-基)丙烯酰胺(i-23)的合成
[0165]
参考实施例1的合成方法，以(2e)-3-(1-苯并呋喃-2-基)丙-2-烯酸替换肉桂酸，得到白色固体0.16g，收率84.6％。m.p.187.3-188.4℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.67(d,j＝7.4hz,1h,arh),7.59
–
7.55(m,1h,arh),7.41
–
7.34(m,2h,呋喃-ch＝,arh),7.30
–
7.24(m,1h,arh),7.22(s,1h,呋喃-h),7.16(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.06(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.56(d,j＝15.6hz,1h,呋喃-ch＝ch),3.92(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.59
–
3.51(m,2h,nhch2).13c nmr(100mhz,dmso-d6)δ164.86,155.43,154.52,154.09,152.70,142.70,128.19,126.40,126.05,124.72,123.35,122.27,121.76,111.06,110.07,109.08,109.04,97.22,55.82,41.53,36.65.esi-ms c
21h18
n2o5:m/z 379.1288[m+h]
+
.
[0166]
实施例24(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺(i-24)的合成
[0167]
参考实施例1的合成方法，以5-硝基-2-呋喃丙烯酸替换肉桂酸，得到黄色固体0.115g，收率61.7％。m.p.241.8-243.4℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.73(d,j＝3.8hz,1h,呋喃-h),7.28(d,j＝15.8hz,1h,呋喃-ch＝),7.15(d,j＝8.6hz,arh,1h),7.12(d,j＝3.9hz,1h,呋喃-h),7.05(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.78(dd,j
＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.63(d,j＝15.8hz,1h,呋喃-ch＝ch),3.91(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.74(s,3h,och3),3.58
–
3.49(m,2h,nhch2).13c nmr(100mhz,dmso-d6)δ164.10,155.45,154.10,153.13,151.54,142.70,125.31,124.64,124.60,116.09,114.64,109.11,109.06,97.22,55.84,41.46,36.67.esi-ms c
17h15
n3o7:m/z 374.0985[m+h]
+
.
[0168]
实施例25(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-2-苯并呋喃酰胺(i-25)的合成
[0169]
参考实施例1的合成方法，以苯并呋喃-2-羧酸替换肉桂酸，得到白色固体0.09g，收率51.1％。m.p.154.4-160.1℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.91(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.76(d,j＝7.6hz,1h,arh),7.65
–
7.58(m,1h,arh),7.50-7.42(m,2h,arh,呋喃-h),7.38
–
7.29(m,1h,arh),7.16(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.04(d,j＝2.4hz,1h,arh),6.72(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),3.97(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.70(s,3h,och3),3.64-3.55(m,2h,nhch2).13c nmr(100mhz,dmso-d6)δ158.54,155.39,154.17,154.12,148.89,142.71,127.08,126.81,124.81,123.67,122.75,111.70,109.47,108.98,97.23,55.81,41.42,36.83.esi-ms c
19h16
n2o5：m/z 353.1127[m+h]
+
.
[0170]
实施例26(e)-n-(2-(6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-2-呋喃酰胺(i-26)的合成
[0171]
参考实施例1的合成方法，以2-呋喃甲酸替换肉桂酸，得到白色固体0.11g，收率72.8％。m.p.132.8-133.4℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.53(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.84
–
7.74(m,1h,呋喃-h),7.12(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.04(d,j＝2.4hz,1h,arh),7.01
–
6.96(m,1h,呋喃-h),6.74(dd,j＝8.6,2.4hz,1h,arh),6.58(dd,j＝3.5,1.8hz,1h,呋喃-h),3.91(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.73(s,3h,och3),3.57-3.49(m,2h,nhch2).13c nmr(100mhz,dmso-d6)δ158.13,155.40,154.08,147.69,144.99,142.69,124.81,113.43,111.77,109.02,108.98,97.20,55.85,41.49,36.54.esi-ms c
15h14
n2o5:m/z 303.0952[m+h]
+
.
[0172]
实施例27(e)-n-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺(i-27)的合成
[0173]
步骤1：n-叔丁氧羰基-2-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙胺(化合物5)的合成
[0174][0175]
在干燥的50ml单口圆底烧瓶中，加入2-苯并噁唑啉酮(0.27g，2.0mmol)，用n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶解，然后加入碳酸钾(0.83g，6.0mmol)升温至60℃搅拌反应0.5h；然后加入叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯(0.54g，2.4mmol)，继续反应2h。tlc(v
石油醚
:v
乙酸乙酯
＝2:1)显示反应基本完全。向反应液中加入5％稀盐酸，析出大量白色固体，将其抽滤，滤饼用少量水洗涤3次，干燥得白色固体0.37g，收率66.5％。
[0176]
步骤2：2-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙胺盐酸盐(化合物6)的合成
[0177][0178]
在干燥的50ml单口圆底烧瓶中，加入化合物5(0.36g，1.3mmol)，用浓盐酸/乙醇(v
浓盐酸
:v
乙醇
＝1:1)混合溶液(4ml)溶解，25℃反应1h。tlc(v
二氯甲烷
:v
甲醇
＝2:1)显示反应基本完全。将反应液进行抽滤，滤饼用冰乙醇润洗3次，干燥得白色固体0.26g，收率93.2％。
[0179]
步骤3：(e)-n-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺(i-27)的合成
[0180][0181]
在干燥的50ml单口圆底烧瓶中，加入化合物6(0.107g，0.5mmol)、呋喃-2-丙烯酸(0.70g，0.5mmol)、hobt(0.101g，0.75mmol)和edci(0.144g，0.75mmol)，用二氯甲烷(5ml)溶解，加入三乙胺(0.21ml)，25℃搅拌反应3h。tlc(v
二氯甲烷
:v
甲醇
＝15:1)显示反应基本完全。向反应液中加入二氯甲烷(15ml)，用饱和氯化钠溶液(10ml
×
3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。柱层析纯化得到白色固体0.80g，收率53.7％。m.p.166.0-167.1℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.75(d,j＝1.8hz,1h,呋喃-h),7.33(d,j＝7.8hz,1h,arh),7.25
–
7.15(m,3h,arch＝,arh),7.13
–
7.08(m,1h,arh),6.76(d,j＝3.4hz,1h,呋喃-h),6.57(dd,j＝3.4,1.8hz,1h,呋喃-h),6.25(d,j＝15.6hz,1h,arch＝ch),3.92(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.55
–
3.48(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.31,153.86,150.81,144.76,142.03,131.30,126.24,123.76,122.06,118.91,113.89,112.38,109.56,108.92,41.59,36.61.esi-ms c
16h14
n2o4:m/z 321.0819[m+na]
+
.
[0182]
实施例28(e)-n-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(i-28)的合成
[0183]
参考实施例27的合成方法，以3,4,5-三甲氧基肉桂酸替换呋喃-2-丙烯酸，得到白色固体0.22g，收率72.5％。m.p.176.6-178.5℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.35
–
7.28(m,2h,arh,arch＝),7.27
–
7.23(m,1h,arh),7.23
–
7.17(m,1h,arh),7.14
–
7.09(m,1h,arh),6.85(s,2h,arh),6.43(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.94(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.80(s,6h,och3),3.68(s,3h,och3),3.56
–
3.49(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.61,153.86,153.05,142.04,139.08,138.70,131.31,130.34,123.76,122.05,121.03,109.56,108.96,104.97,60.06,55.86,41.61,36.60..esi-ms c
21h21
brn2o6:m/z 399.1541[m+h]
+
.
[0184]
实施例29(e)-n-(2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺(i-29)的合成
[0185]
步骤1：n-叔丁氧羰基-2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙胺(化
合物8)的合成
[0186][0187]
在干燥的50ml单口圆底烧瓶中，加入化合物6-溴-苯并噁唑啉酮(0.856g，4.0mmol)，用n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶解，然后加入碳酸钾(1.66g，12.0mmol)升温至60℃搅拌反应0.5h；然后加入叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯(0.986g，4.4mmol)，继续反应2h。tlc(v
石油醚
:v
乙酸乙酯
＝2:1)显示反应基本完全。向反应液中加入5％稀盐酸，析出大量白色固体，将其抽滤，滤饼用少量水洗涤3次，干燥得白色固体1.2g，收率84.0％。
[0188]
步骤2：2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙胺盐酸盐(化合物9)的合成
[0189][0190]
在干燥的50ml单口圆底烧瓶中，加入化合物8(1.0g，2.8mmol)，用浓盐酸/乙醇v
浓盐酸
:v
乙醇
＝1:1)混合溶液(6ml)溶解，25℃反应1h。tlc(v
二氯甲烷
:v
甲醇
＝2:1)显示反应基本完全。将反应液进行抽滤，滤饼用冰乙醇润洗3次，干燥得白色固体0.79g，收率96.1％。
[0191]
步骤3：(e)-n-(2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(2-呋喃基)丙烯酰胺(i-29)的合成
[0192][0193]
在干燥的50ml单口圆底烧瓶中，加入化合物9(0.147g，0.5mmol)、呋喃-2-丙烯酸(0.079g，0.55mmol)、hobt(0.101g，0.75mmol)和edci(0.144g，0.75mmol)，用二氯甲烷(5ml)溶解，加入三乙胺(0.21ml)，25℃搅拌反应3h。tlc(v
二氯甲烷
:v
甲醇
＝15:1)显示反应基本完全。向反应液中加入二氯甲烷(15ml)，用饱和氯化钠溶液(10ml
×
3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。柱层析纯化得到白色固体0.95g，收率50.3％。m.p.165.5-166.2℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.76(d,j＝2.2hz,1h,arh),7.66(d,j＝1.8hz,1h,呋喃-h),7.40(dd,j＝8.4,2.0hz,1h,arh),7.21(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.17(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),6.76(d,j＝3.4hz,1h,呋喃-h),6.58(dd,j＝3.4,1.8hz,1h,呋喃-h),6.24(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.92(t,j＝5.7hz,2h,nch2),3.53
–
3.47(m,2h,nhch2).
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ165.32,153.49,150.77,144.78,142.67,130.88,126.44,126.27,118.80,113.92,113.32,112.85,112.38,110.47,41.85,36.44.esi-ms c
16h13
brn2o4：m/z 377.0118[m+h]
+
.
[0194]
实施例30(e)-n-(2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-3-基)乙基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(i-30)的合成
[0195]
参考实施例29的合成方法，以3,4,5-三甲氧基肉桂酸替换呋喃-2-丙烯酸，得到白色固体0.34g，收率71.2％。m.p.176.6-178.5℃.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.21(t,j＝6.0hz,1h,co-nh),7.66(d,j＝2.0hz,1h,arh),7.40(dd,j＝8.4,1.8hz,1h,arh),7.28(d,j＝15.8hz,1h,arch＝),7.22(d,j＝8.4hz,1h,arh),6.85(s,2h,arh),6.41(d,j＝15.8hz,1h,arch＝ch),3.92(t,j＝5.8hz,2h,nch2),3.80(s,6h,och3),3.68(s,3h,och3),3.54
–
3.49(m,2h,nhch2).
13
cnmr(100mhz,dmso-d6)δ165.64,153.50,153.05,142.68,139.12,138.70,130.90,130.31,126.43,120.95,113.31,112.85,110.51,104.97,60.06,55.86,41.88,36.45.esi-ms c
21h21
brn2o6:m/z 477.0649[m+h]
+
.
[0196]
生物活性
[0197]
一、化合物对lps诱导raw 264.7细胞分泌no的影响
[0198]
(1)实验方法
[0199]
选取raw 264.7细胞(购自atcc,rockville,md,usa)接种于96孔板上，用dmso溶剂或化合物(终浓度为20μm)预处理2h后，加入lps(购自sigma，a,st.louis,mo,usa,终浓度为0.5μg/ml)刺激24h。取细胞上层清液加入griess试剂(购自beyotime,shanghai,china)显色，混匀后，室温孵育10min，a540测定吸光度。根据标准品曲线计算出样品中no的浓度。选取raw 264.7细胞接种于96孔板上，用dmso溶剂或不同浓度(0-40μm)化合物预处理2h后，加入lps(终浓度为0.5μg/ml)刺激24h。取细胞上层清液加入griess试剂显色，混匀后，室温孵育10min，a540测定吸光度。计算化合物抑制lps诱导的raw 264.7产生no的ic
50
值。
[0200]
(2)实验结果
[0201]
表1：化合物对lps诱导raw 264.7细胞分泌no的抑制作用
[0202][0203][0204]
nd：未检测
[0205]
根据表1可知，本发明的化合物对lps诱导raw 264.7细胞分泌no具有良好的抑制活性。
[0206]
二、化合物对lps诱导的raw 264.7细胞释放tnf-α、il-6和il-1β的影响
[0207]
(1)实验方法
[0208]
将raw 264.7细胞在37℃及5％co2条件下培养24h后，用本发明化合物组(以
ⅰ‑
19和
ⅰ‑
24为例，浓度为0-20μm)和意苡素组(浓度为0-100μm)孵育1h，随后换含lps(终浓度为1mg/ml)的dmem培养基(购自gibco,invitrogen corporation,ny,usa)继续孵育24h。孵育结束后，elisa法检测细胞培养基中tnf-α、il-6和il-1β的含量，计算其ic
50
值。
[0209]
(2)实验结果
[0210]
表2：化合物对tnf-α、il-6和il-1β表达的抑制作用
[0211][0212]
由表2可知，本发明化合物对lps诱导的raw 264.7产生的tnf-α、il-6、il-1β均表现出比阳性对照薏苡素更强的抑制作用。
[0213]
综上所述，本发明中的化合物具有良好的抗炎活性，显示出良好的研究价值和药用前景。