一种硝基香兰素杂环衍生物、制备方法及其应用

本发明涉及香兰素衍生物制备，具体涉及一种硝基香兰素杂环衍生物、制备方法及其应用。

背景技术：

1、香兰素(又名香草醛，vanillin)，学名3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，是从芸香科植物香荚兰豆中提取的一种有机化合物，广泛用于化妆品、烟草、食品、化工、医药等行业，可用作植物生长促进剂、杀菌剂、润滑油消泡剂等，也是合成药物和其他香料的重要中间体。

2、香兰素分子中的酚羟基和醛基均为香兰素主要活性位点，对香兰素分子进行结构修饰时，通常需先进行酚羟基或醛基之一的保护反应。现有在香兰素分子上引入硝基及对酚羟基修饰的方式包括：香兰素的硝化，一般用浓硝酸或浓硝酸/硫酸作为硝化剂，需用大量浓硝酸，反应剧烈，需在-15℃低温下进行，反应条件较苛刻，产物较复杂，且易过度硝化，2-硝基香兰素和2，6-二硝基香兰素等副产物比例偏高，分离纯化方法较繁琐。

3、鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有在香兰素分子上引入硝基及对酚羟基修饰的方式中需用大量浓硝酸，反应条件较苛刻，产物较复杂，且易过度硝化，2-硝基香兰素和2，6-二硝基香兰素等副产物比例偏高，分离纯化方法较繁琐的问题，提供了一种硝基香兰素杂环衍生物、制备方法及其应用。

2、为了实现上述目的，本发明公开了一种硝基香兰素杂环衍生物的制备方法，包括以下步骤：

3、s1，将5-硝基香兰素加入冰水洗涤抽滤，所得固体依次加入2-氯-5-氯甲基吡啶和碳酸钠进行加热回流反应合成4-[(6-氯吡啶)甲氧基]-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛衍生物；

4、s2，将步骤s1中得到的4-[(6-氯吡啶)甲氧基]-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛衍生物进行抽滤，滤渣采用乙醇润洗，所得滤液在40℃～50℃下进行旋转蒸发，至溶剂液体无减少为止，向剩余液体中加入蒸馏水至有沉淀产生，静置30min抽滤，所得固体加入芳香酰肼或杂环酰肼类化合物，加热回流反应合成硝基香兰素杂环衍生物。

5、化学反应式如下：

6、

7、所述步骤s1中5-硝基香兰素的制备方法如下：以香兰素和浓硝酸为原料，以冰醋酸为溶剂进行硝化反应，得到5-硝基香兰素。

8、所述香兰素和浓硝酸的摩尔比为1:10～1:18，所述硝化反应时加入冰醋酸体积为浓硝酸体积的5％～25％。

9、所述硝化反应的温度为0℃～15℃。

10、化学反应式如下：

11、

12、所述步骤s1中加热回流反应的时间为2h～6h，加热回流反应的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。

13、所述步骤s2中加热回流反应温度为60℃～80℃，加热回流反应时间为2h～6h。

14、所述步骤s2中4-[(6-氯吡啶)甲氧基]-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛与芳香酰肼或杂环酰肼类化合物反应摩尔比为1:1～1:5。

15、所述步骤s2中加热回流反应中加入5ml冰醋酸作为催化剂，加热回流反应的溶剂为无水乙醇。

16、本发明还公开了采用上述制备方法制得的硝基香兰素杂环衍生物以及这种硝基香兰素杂环衍生物在以香兰素为先导的新型杂环衍生物的合成及相关药物研究中的应用。

17、与现有技术比较本发明的有益效果在于：

18、1、相对于以浓硝酸或浓硝酸/浓硫酸作为硝化反应硝化剂的方法，本发明以浓硝酸/冰醋酸作为香兰素硝化反应的硝化剂有诸多优点，冰醋酸用作溶剂兼催化剂，降低了试剂原料成本且对环境污染相对较少，反应在较易达到的0℃～15℃温度条件下进行，反应条件温和，硝化反应产物的选择性较高，后处理简单。

19、2、香兰素分子中的酚羟基和醛基均为香兰素主要活性位点，对香兰素分子进行结构修饰时，通常需先进行酚羟基或醛基之一的保护反应。本发明对香兰素分子的醛基和酚羟基位点分别进行修饰，选择性引入5-硝基、芳香杂环、芳香酰肼类等活性基团，并评估其对香兰素衍生物活性的影响，合成一系列硝基香兰素杂环衍生物，以丰富香兰素类化合物及其生物活性的多样性，进一步设计并合成新型香兰素类高活性衍生物；

20、3、本发明步骤少，反应条件温和，对环境污染较少，且化合物的收率可达60％以上。在香兰素分子上选择性引入硝基、引入活性杂环基团修饰酚羟基以及醛基，合成一系列杂环香兰素衍生物，对以香兰素为母体的新药设计和研究开发具有重要意义。

技术特征：

1.一种硝基香兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的一种硝基香兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中5-硝基香兰素的制备方法如下：以香兰素和浓硝酸为原料，以冰醋酸为溶剂进行硝化反应，得到5-硝基香兰素。

3.如权利要求2所述的一种硝基香兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述香兰素和浓硝酸的摩尔比为1:10～1:18，所述硝化反应时加入冰醋酸体积为浓硝酸体积的5％～25％。

4.如权利要求2所述的一种硝基香兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述硝化反应的温度为0℃～15℃。

5.如权利要求1所述的一种硝基香兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中加热回流反应的时间为2h～6h，加热回流反应的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。

6.如权利要求1所述的一种硝基香兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中加热回流反应温度为60℃～80℃，加热回流反应时间为2h～6h。

7.如权利要求1所述的一种硝基香兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中4-[(6-氯吡啶)甲氧基]-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛与芳香酰肼或杂环酰肼类化合物反应摩尔比为1:1～1:5。

8.如权利要求1所述的一种硝基香兰素杂环衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中加热回流反应中加入5ml冰醋酸作为催化剂，加热回流反应的溶剂为无水乙醇。

9.一种采用如权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的硝基香兰素杂环衍生物。

10.一种如权利要求9所述的硝基香兰素杂环衍生物在以香兰素为先导的新型杂环衍生物的合成及相关药物研究中的应用。

技术总结
本发明涉及香兰素衍生物制备技术领域，具体涉及一种硝基香兰素杂环衍生物制备方法及其应用，以香兰素和浓硝酸为原料，以冰醋酸为溶剂，进行选择性硝化反应得到单硝基取代衍生物5‑硝基香兰素；与2‑氯‑5‑氯甲基吡啶等杂环化合物和碳酸钠等加热回流反应，生成4‑[(6‑氯吡啶)甲氧基]‑3‑甲氧基‑5‑硝基苯甲醛等杂环衍生物；再与4‑羟基苯甲酰肼等芳香酰肼或杂环酰肼类化合物加热回流反应，生成(4‑[(6‑氯吡啶)甲氧基]‑3‑甲氧基‑5‑硝基苯甲醛)‑4‑羟基苯甲酰肼等杂环衍生物，在香兰素分子上选择性引入5‑硝基、芳香杂环、芳香酰肼类等活性基团，合成一系列硝基香兰素杂环衍生物。

技术研发人员：白林山,黄志伟,王泽寅,储永欣
受保护的技术使用者：安徽工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12