替卡格雷中间体的制备方法与流程

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及药物化学领域，更为具体的说本发明涉及替卡格雷中间体的制备方法。

背景技术：

1、替卡格雷是一种口服型的选择性p2y12受体抑制剂，可预防adp介导的血小板激活和集聚，同时可以降低心血管疾病死亡概率，心肌梗死和中风的患者的急性冠状动脉综合征(acs)以及心肌梗死(mi)的历史速率。

2、替卡格雷化学名为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3h-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如式(a)所示：

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4、替卡格雷的合成以及制备方法是抗凝血药物研发领域技术人员研究的热点问题。在替卡格雷的合成和制备中，大多是通过中间体a、b、c按照不同次序、不同链接方式得到；

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6、本发明涉及的是替卡格雷中间体c中的一种，化合物iv，其结构式具体为：

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8、在专利us7067663中报道了该中间体的制备方法，

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10、该方案需要用到昂贵的硼氢化锂和钯碳，整个制备工艺成本高。同时该方案具有工艺流程步骤多，工艺操作难度大，收率低等劣势。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供一种新的替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，该方法是以化合物i为起始原料，化合物i先与烷基酸甲酯反应合成化合物ⅱ，然后化合物ii在碱的作用下与烷基酸-2-卤代乙酯合成化合物ⅲ，最后化合物iii在碱性环境中水解得到目标化合物iv；

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3、其中：r1、r2任意且独立地选自c1～c4的烷基。

4、烷基酸甲酯在本发明的方案中即作为反应试剂，又作为溶剂。

5、在一个优选的技术方案中，所述r1为乙基。当r1为乙基时，烷基酸甲酯为乙酸甲酯，乙酸甲酯即可以做反应试剂，同时又可以作为溶剂。

6、优选地，化合物i与烷基酸甲酯的质量体积比为1:(1～5)g/ml。

7、化合物i与烷基酸甲酯反应合成化合物ⅱ的反应温度优选为55～60℃。

8、在一个优选的技术方案中，所述r2为乙基。当r2为乙基时，烷基酸-2-卤代乙酯为2-卤乙酸乙酯。

9、进一步优选地，所述卤代优选为氯代。在该优选条件下，烷基酸-2-卤代乙酯为烷基酸-2氯代乙酯。进一步地，当r2同时优选为乙基时，烷基酸-2-卤代乙酯为2-氯乙酸乙酯。

10、进一步优选地，所述化合物ⅱ、烷基酸-2-卤代乙酯、碱的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)，优选为1：1.5：3。

11、在一个优选的技术方案中，所述所述化合物ii在碱的作用下与烷基酸-2-卤代乙酯合成化合物ⅲ中碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种，优选为碳酸钾。

12、所述化合物iii在碱性环境中水解得到目标化合物iv中，碱可以是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或有机胺或其组合，在一些实施例中，碱非限制性地可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种的组合物。

13、进一步优选地，所述化合物ⅲ与碱的摩尔比为1：2～5，优选为1：3。

14、同时，在本发明中还进一步公开了化合物v是由化合物iv与l酒石酸通过成盐反应制备而成，并且优选以下任一条件，或同时具备两个优选条件，

15、a.所述化合物iv与l酒石酸的摩尔比为1:1～2，优选为1：1.2；b.反应温度为40～55℃，结晶温度为5～20℃。

16、本发明采用酯交换形成酰胺，脱去保护基团后直接碱水解即可完成，无需通过钯碳加氢脱保护，同时，在本发明中采用烷基酸-2-卤代乙酯，改变现有技术成酯后再还原的合成模式，跳出原有的合成思路，无需还原酯基，进而不需要添加硼氢化锂，有效节约合成成本。同时，根据本发明公开的技术方案，仅需三步就可以获得目标产物，并且合成工艺更加简单，处理更加容易，是一种改进的适合于工业化推广的合成方法。

技术特征：

1.替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，其特征在于：该方法是以化合物i为起始原料，化合物i先与烷基酸甲酯反应合成化合物ⅱ，然后化合物ii在碱的作用下与烷基酸-2-卤代乙酯合成化合物ⅲ，最后化合物iii在碱性环境中水解得到目标化合物iv；

2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，其特征在于：所述r1为乙基。

3.根据权利要求2所述的替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，其特征在于：化合物i与烷基酸甲酯的质量体积比为1:(1～5)g/ml。

4.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，其特征在于：化合物i与烷基酸甲酯反应合成化合物ⅱ的反应温度为55～60℃。

5.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，其特征在于：所述卤代优选为氯代。

6.根据权利要求1或2或5所述的替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，其特征在于：所述r2为乙基。

7.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，其特征在于：所述化合物ⅱ、烷基酸-2-卤代乙酯、碱的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)；优选为1：1.5：3。

8.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，其特征在于：所述化合物ii在碱的作用下与烷基酸-2-卤代乙酯合成化合物ⅲ中碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种，优选为碳酸钾。

9.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体化合物iv的制备方法，其特征在于：所述化合物iii在碱性环境中水解得到目标化合物iv中，碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠中的一种或几种，优选为碳酸钾；

10.替卡格雷中间体化合物v的制备方法，其特征在于：是由化合物iv与l酒石酸通过成盐反应制备而成，并且优选以下任一条件，或同时具备两个优选条件，

技术总结
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及药物化学领域，更为具体的说本发明涉及替卡格雷中间体的制备方法，采用酯交换形成酰胺，脱去保护基团后直接碱水解即可完成，无需通过钯碳加氢脱保护，同时，在本发明中采用烷基酸‑2‑卤代乙酯，改变现有技术成酯后再还原的合成模式，跳出原有的合成思路，无需还原酯基，进而不需要添加硼氢化锂，有效节约合成成本。同时，根据本发明公开的技术方案，仅需三步就可以获得目标产物，并且合成工艺更加简单，处理更加容易，是一种改进的适合于工业化推广的合成方法。

技术研发人员：江涛
受保护的技术使用者：重庆普佑生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21