一种铱配合物及其制备方法和应用

本发明涉及一种铱配合物及其制备方法和应用，属于医药。

背景技术：

1、近年来，金属有机铱配合物被发现具有一些独特的抗肿瘤机制(如可以作为蛋白-蛋白相互作用的抑制剂)，因而具有非常优越的抗癌活性，是非常有希望替代铂类药物的一类金属药物。

2、另一方面，结构通式为[ir(c^n)2(n^n)]+的八面体构型“磷光环金属化铱(iii)配合物”(phosphorescent iridium complexes)因具有量子产率高、斯托克斯位移大、发光寿命长、光稳定性好、细胞渗透能力强等优点而在生物成像和生物传感等方面被广泛应用。目前尚未见有n^n配位的5-氨基-1,10-邻菲罗啉配体与两个相同的c^n结构的二齿配体配位构筑的金属铱配合物及其制备方法和应用的相关报道，也未见有上述构筑所得铱配合物通过调控鞘脂代谢通路发挥抗肿瘤作用的相关报道。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖，具有双发射荧光且对某些肿瘤细胞毒性高的铱配合物及其制备方法和应用。

2、本发明所述的铱配合物为具有下述式(iii)所示结构的配合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、述式(iii)所示结构的铱配合物的制备方法，主要包括以下步骤：取下述式(l3)所示配体与下述式(1)所示化合物置于有机溶剂中进行配位反应，得到目标配合物粗品；

5、

6、上述制备方法中，式(l3)所示配体与式(1)所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(1)所示化合物可以相对过量，以确保配体反应效率达到最大；同时，过量的化合物(1)较容易除去。

7、上述制备方法中，所述的有机溶剂优选为选自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、乙二醇甲醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或两种以上的组合。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的式(l3)所示配体为基准，所有参加反应的原料通常用80～150ml的有机溶剂来溶解。

8、上述制备方法中，配位反应可以在加热或不加热或冰浴条件下进行，相对而言，反应在加热条件进行时能够获得更高的产率。本申请中，优选配位反应在≥40℃的条件下进行，更优选是在50～70℃条件下进行。反应过程中采用tlc跟踪监测反应是否完全。根据申请人的经验，当反应在50～70℃条件下进行时，反应时间控制在6～12h较为适宜。

9、为了进一步提高反应产率，优选配位反应在惰性气氛(如氮气、氩气等)保护且避光的条件下进行。

10、上述制备方法制得的是目标配合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高目标配合物的纯度，因此，本发明所述制备方法进一步包括对制得的目标配合物粗品进行纯化的步骤。在本申请中，优选采用酸性氧化铝柱色谱法过柱分离来进行纯化，洗脱时以二氯甲烷和无水甲醇的组合物为冼脱剂。在洗脱剂的组成中，二氯甲烷和无水甲醇的体积比优选为200：1～10，进一步优选为100：1～10，更优选为100：8。

11、本发明所述制备方法中，涉及的原料式(1)所示化合物为二氯桥联二聚体[ir(c^n)2(μcl)]2，可参考现有文献(s.sprouse,k.a.king,p.j.spellane,r.j.watts,photophysical effects of metal-carbonσbonds in ortho-metalated complexes ofir(iii)and rh(iii),journal of the american chemical society.106(1984)6647-6653)进行制备。涉及的原料式(l3)所示配体可直接购买，也可自行设计合成路线进行制备，在此不再详述。

12、本发明还提供上述式(iii)所示结构的铱配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，具体是在制备荧光定位靶向于线粒体的靶向抗癌药物中的应用。

13、本发明进一步包括一种药物组合物，它含有治疗上有效剂量的上述式(iii)所示结构的铱配合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。

14、与现有技术相比，本发明提供了一例结构新颖的多吡啶环金属铱配合物及其制备方法和应用，申请人的试验结果表明，该配合物对某些肿瘤细胞株具有极为显著的抑制活性，且大大高于顺铂，有望用于抗肿瘤药物的制备。此外，本发明所述配合物的制备方法简单、反应条件温和、成本低廉。

技术特征：

1.具有下述式(iii)所示结构的铱配合物或其药学上可接受的盐：

2.权利要求1所述铱配合物的制备方法，其特征是，主要包括以下步骤：取下述式(l3)所示配体与下述式(1)所示化合物置于有机溶剂中进行配位反应，得到目标配合物粗品；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的有机溶剂为选自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、乙二醇甲醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或两种以上的组合。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，配位反应在加热或不加热或冰浴条件下进行。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，配位反应在≥40℃的条件下进行。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，配位反应在50～70℃的条件下进行。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其特征是，还包括对制得的目标配合物粗品进行纯化的步骤。

8.权利要求1所述铱配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征是，在制备荧光定位靶向于线粒体的靶向抗癌药物中的应用。

10.一种药物组合物，其特征是，它含有治疗上有效剂量的权利要求1所述铱配合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。

技术总结
本发明公开了一种铱配合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。申请人的试验结果表明，该配合物对某些肿瘤细胞株具有极为显著的抑制活性，且大大高于顺铂，有望用于抗肿瘤药物的制备。本发明所述配合物是由下述式(L<subgt;3</subgt;)所示配体与下述式(1)所示化合物置于有机溶剂中进行配位反应而得；

技术研发人员：韦健华,张业,黄日镇,林翠妍,刘双强
受保护的技术使用者：桂林医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13