一种5-溴嘧啶的制备方法与流程

本发明涉及一种5-溴嘧啶的制备方法，属于有机合成。

背景技术：

1、5-溴嘧啶，cas：4595-59-9，英文名称：5-bromopyrimidine。嘧啶类化合物在生命活动中是一种很重要的物质，因作为新药分子设计和合成的基本单元引起人们的广泛关注。5-卤代嘧啶是一种重要的芳香氮杂化合物，具有显著的生物化学活性，广泛应用于医药、农药和有机材料中，在医药方面也可作为药物中间体已合成出大量具有生理活性的核苷酸类似物，并表现出良好的抗菌和抗肿瘤活性。如：5-溴代嘧啶可合成植物生长调节剂呋嘧醇，或其合成5-嘧啶硼酸这样的嘧啶砌块，或其合成的5-溴-4-环丙基嘧啶可用于合成专门用于抑制前列腺癌细胞的cpy17等等。

2、5-溴嘧啶合成工艺较少，其中文献[chemische berichte,1958,vol.91,p.2832,2841]和专利us3956301,1976,a报道采用盐酸嘧啶在硝基苯中与溴素在130℃反应制得，收率约88％，虽然嘧啶5位未受环内氮原子影响，但嘧啶盐酸盐价格较贵，并且用到硝基苯和苯这样易爆或对身体有害试剂，溴素高温反应时对设备要求更高。同时存在少量异构体出现。

3、针对上述的问题，因此有必要提供一种全新工艺，使反应更温合、操作相对安全，对设备要求相对低，经济环保，工艺稳定及产品无异构体，以满足日益增长的市场需求。

技术实现思路

1、为了克服上述技术缺陷，本发明以糠醛为原料，与溴化试剂在醋酸-醋酸钠缓冲液和催化剂作用下反应得到粘溴酸，接着在非传统的路易斯酸三(五氟苯基)硼烷作用下缩合得到3,4-二溴-5-羟基呋喃-2(5h)-酮，随后与甲酰胺在非传统的路易斯酸三(五氟苯基)硼烷作用下发生bredereck嘧啶合成反应及脱羧进而得到5-溴嘧啶，该工艺原料易得且经济，操作流程简单，无苛刻的反应条件，纯度高达99.0％以上，无异构体，适合工业化生产。

2、本发明所述一种5-溴嘧啶的制备方法，包括如下步骤：包括如下步骤：

3、

4、第一步：醋酸-醋酸钠缓冲液、糠醛、钴催化剂和溴化试剂混合，通入空气反应得到粘溴酸，随后经过简单后处理，加入三(五氟苯基)硼烷回流脱水得到3,4-二溴-5-羟基呋喃-2(5h)-酮；

5、第二步：甲酰胺和三(五氟苯基)硼烷混合升温至100℃，滴加含3,4-二溴-5-羟基呋喃-2(5h)-酮、甲酰胺和醇溶剂的混合物，然后升温至120-130℃下微真空边蒸除醇溶剂边反应得到5-溴嘧啶。

6、进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述溴化试剂选自溴化钠或溴化钾，优选溴化钾。

7、进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述醋酸-醋酸钠缓冲液选自醋酸-醋酸钠缓冲液ph＝3.8或醋酸-醋酸钾缓冲液ph＝4.3。

8、进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述钴催化剂选自四苯基卟啉钴(cotpp)。

9、进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述糠醛、溴化试剂、四苯基卟啉钴与三(五氟苯基)硼烷摩尔比为1：5.0-5.5：0.01-0.02：0.01。

10、进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述醇试剂选自甲醇或乙醇，优选甲醇。

11、进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述微真空在10-15mmh2o柱，微真空边蒸除醇溶剂作用是通过醇溶剂蒸馏时带走反应过程生成的甲酸和水。

12、进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述二溴-5-羟基呋喃-2(5h)-酮、甲酰胺与三(五氟苯基)硼烷摩尔比例为1：5.0-5.5：0.02-0.05。

13、发明有益效果

14、1.该工艺采用糠醛为原料，更经济且易得，并且该工艺对设备要求不高，避免了使用高温反应釜、防酸配套设备。

15、2.该工艺收率可达65％以上，产品无异构体且纯度高，市场更具竞争力。

16、说明书附图

17、图1为实施例3中5-溴嘧啶产品hnmr谱图。

技术特征：

1.一种5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于：第一步中，所述溴化试剂选自溴化钠或溴化钾。

3.根据权利要求1所述5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于：第一步中，所述醋酸-醋酸钠缓冲液选自醋酸-醋酸钠缓冲液ph＝3.8或醋酸-醋酸钾缓冲液ph＝4.3。

4.根据权利要求1所述5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于：第一步中，所述钴催化剂选自四苯基卟啉钴(cotpp)。

5.根据权利要求1所述5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于：第一步中，所述糠醛、溴化试剂、四苯基卟啉钴与三(五氟苯基)硼烷摩尔比为1：5.0-5.5：0.01-0.02：0.01。

6.根据权利要求1所述5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于：第二步中，所述醇试剂选自甲醇或乙醇。

7.根据权利要求1所述5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于：第二步中，所述微真空在10-15mm水柱。

8.根据权利要求1所述5-溴嘧啶的制备方法，其特征在于：第二步中，所述二溴-5-羟基呋喃-2(5h)-酮、甲酰胺与三(五氟苯基)硼烷摩尔比例为1：5.0-5.5：0.02-0.05。

技术总结
本发明公开了一种5‑溴嘧啶的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明以糠醛为原料，与溴化试剂在醋酸‑醋酸钠/钾缓冲液和催化剂作用下反应得到粘溴酸，接着在非传统的路易斯酸三(五氟苯基)硼烷作用下缩合得到3,4‑二溴‑5‑羟基呋喃‑2(5H)‑酮，随后与甲酰胺在非传统的路易斯酸三(五氟苯基)硼烷作用下发生Bredereck嘧啶合成反应及脱羧进而得到5‑溴嘧啶，该工艺原料易得且经济，操作流程简单，无苛刻的反应条件，纯度高达99.0％以上，无异构体，适合工业化生产。

技术研发人员：冯红凤,余德华
受保护的技术使用者：常州琦诺生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17