MS4A4A作为靶点或抗MS4A4A单克隆抗体在制备治疗结直肠癌的药物中的应用

本发明涉及ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

背景技术：

1、结直肠癌(colorectal cancer，crc)是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率在全球恶性肿瘤中居第三位，死亡率高居第二位。在我国，结直肠癌的发病率和死亡率有逐年上升及年轻化的趋势。

2、肿瘤细胞的生长依赖于周围复杂多样的微环境，彼此之间的相互作用进一步影响了肿瘤本身的行为，而微环境中各类免疫细胞间的相互制衡对于肿瘤控制至关重要。其中，肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage，tam)是tme中数量最多且功能可塑性最强的一类炎症细胞群，占所有炎症细胞总数的30％-50％。tam可极化为经典激活(m1)表型和替代激活(m2)表型。大量证据表明，微环境中的tam往往受到肿瘤细胞驯化并向m2型极化。当tam向m2型极化时，其可分泌多种免疫抑制性细胞因子，同时可促使肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗产生抵抗。因此，抑制tam向m2型极化可能是逆转结直肠癌免疫抑制微环境及增强抗肿瘤免疫应答的关键环节之一。

3、据文献报道，m2型tam发挥免疫抑制作用最重要的途径是引发效应t细胞耗竭。这些耗竭的t细胞主要表现为：①t细胞共抑制性受体(inhibitory receptors，irs，包括：pd-1、tigit、ctla4、lag3、tim3和cd160)高表达；②丧失对肿瘤细胞进行有效免疫识别及杀伤的效应功能(如ifn-γ、il-2和gzmb等抗肿瘤细胞因子的生成功能障碍)；③增殖能力受限等。而如何抑制或逆转肿瘤微环境内t细胞耗竭则是目前肿瘤免疫治疗研究的热点与难点。

4、ms4a4a属于ms4a蛋白家族的一员，在肿瘤相关巨噬细胞(tumor associatedmacrophage，tam)中特异性表达，与巨噬细胞脂筏中dectin-1受体的功能相关，并且为syk依赖性信号通路完全激活所必需。ms4a4a在巨噬细胞质膜和细胞内均可表达，其表达可调控巨噬细胞分泌某些可溶性蛋白。最近的研究表明，ms4a4a可能是m2型巨噬细胞的新型标志物，并且与胃癌、肾癌预后不良相关。然而，在结直肠癌中，ms4a4a在tam中发挥的功能、参与调控免疫微环境的分子机制及与肿瘤发生发展的关系依旧不明。由于缺乏相关研究，目前尚无针对跨膜蛋白ms4a4a的体内动物实验用单抗的实验研究成果报道。

技术实现思路

1、本发明的目的之一提供ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备治疗结直肠癌的药物中的应用，本发明还提供了杂交瘤细胞株3g7、抗ms4a4a单克隆抗体。

2、为实现上述目的，所采取的技术方案：本发明提供了ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

3、本发明提供了ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备抑制cd8+t淋巴细胞耗竭的药物中的应用。

4、本发明提供了ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备抑制巨噬细胞向m2型极化的药物中的应用。

5、本发明提供了ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备抑制肿瘤内m2型巨噬细胞浸润的药物中的应用。

6、优选地，所述抗ms4a4a单克隆抗体由杂交瘤细胞株3g7分泌产生，所述杂交瘤细胞株3g7的保藏编号为gdmcc no：62924。

7、优选地，所述肿瘤为结直肠癌。

8、本发明提供了一种杂交瘤细胞株3g7，所述杂交瘤细胞株3g7的保藏编号为gdmccno：62924。

9、本发明提供了一种抗ms4a4a单克隆抗体，所述抗ms4a4a单克隆抗体由上述所述的杂交瘤细胞株3g7分泌产生。

10、本发明提供了一种治疗结直肠癌的药物，其特征在于，包括上述所述的抗ms4a4a单克隆抗体，以及药学上可接受的载体。

11、有益效果：

12、本发明通过基础实验在细胞水平证实抗ms4a4a单抗处理可抑制巨噬细胞向m2型极化。通过体内动物实验发现，抗ms4a4a单抗治疗可显著延缓结直肠癌进展，并可促使肿瘤内cd8+t淋巴细胞活化，抑制m2型巨噬细胞浸润。

技术特征：

1.ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

2.ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备抑制cd8+t淋巴细胞耗竭的药物中的应用。

3.ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备抑制巨噬细胞向m2型极化的药物中的应用。

4.ms4a4a作为靶点或抗ms4a4a单克隆抗体在制备抑制肿瘤内m2型巨噬细胞浸润的药物中的应用。

5.如权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，所述抗ms4a4a单克隆抗体由杂交瘤细胞株3g7分泌产生，所述杂交瘤细胞株3g7的保藏编号为gdmcc no：62924。

6.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为结直肠癌。

7.一种杂交瘤细胞株3g7，其特征在于，所述杂交瘤细胞株3g7的保藏编号为gdmcc no：62924。

8.一种抗ms4a4a单克隆抗体，其特征在于，所述抗ms4a4a单克隆抗体由如权利要求7所述的杂交瘤细胞株3g7分泌产生。

9.一种治疗结直肠癌的药物，其特征在于，包括如权利要求8所述的抗ms4a4a单克隆抗体，以及药学上可接受的载体。

技术总结
本发明提供MS4A4A作为靶点或抗MS4A4A单克隆抗体在制备治疗结直肠癌的药物中的应用，本发明还提供了杂交瘤细胞株3G7、抗MS4A4A单克隆抗体。本发明通过基础实验在细胞水平证实抗MS4A4A单抗处理可抑制巨噬细胞向M2型极化。通过体内动物实验发现，抗MS4A4A单抗治疗可显著延缓结直肠癌进展，并可促使肿瘤内CD8+T淋巴细胞活化，抑制M2型巨噬细胞浸润。

技术研发人员：方媛,李永盛,邓海军,沈智勇,詹益芝,柴振,刘征宇
受保护的技术使用者：南方医科大学南方医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15