一种手性二芳基甲胺类化合物及其制备方法

本发明属于有机化学医药中间体，具体涉及一种手性二芳基甲胺类化合物及其制备方法。

背景技术：

1、不对称催化是当今有机合成中最热门的领域之一，它符合绿色化学的发展要求，是合成手性化合物的最有效方法。有机小分子催化因其绿色环保、反应温和等特点具有较大的优势。

2、世界上的药物超过半数是胺或酰胺类化合物，二芳基甲胺类化合物作为重要的生物活性物质广泛存在于自然界中。对映体纯的二芳基甲胺是生物活性化合物中的重要基序，同时也是有机合成化学中的重要中间体和配体。通过合成合格的手性二芳基甲胺，可以有效的运用于医学药物研究进程中。因此，手性二芳基甲胺类化合物的合成是有机化学家研究的热点之一。

3、目前制备手性二芳基甲胺类化合物主要利用芳基金属或芳基硼试剂对亚胺的不对称加成和亚胺的不对称氢化等。该技术方案中的方法需要用到金属催化剂，由于金属残留问题一直不利于产品的纯化，因此研发一种条件温和、环境友好、流程简单的该类化合物制备方法具有重要的意义。

4、但是，利用有机小分子催化剂催化制备该类化合物时，一般要采用吡咯、吲哚、苯酚和萘酚等活性较高的试剂，它们有个共同的特点是化合物分子中都带有活泼氢质子，有利于与手性催化剂以氢键作用来构建手性，具体反应过程如下所示，而这种条件对于无活泼氢质子的底物是不适用的。

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6、目前只有一例是以不含活泼氢质子的取代苯为底物，在手性磷酸的作用下与乙醛酸亚胺进行反应，具体反应过程如下所示。该工作也存在着很大的局限性，其反应时间长达9-12天，而且亚胺也仅仅局限于乙醛酸亚胺。

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技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种手性二芳基甲胺类化合物及其制备方法，尤其是一种条件温和、环境友好、流程简单、反应试剂廉价易得、反应底物适应范围广以及产物对映选择性高的手性二芳基甲胺类化合物的制备方法。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种手性二芳基甲胺类化合物，所述的化合物的结构式为：

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4、其中，r1选自氢、卤素、c1～c2的烷基或c1～c2的卤代烷基中的一种，r2选自烷基或卤素中的一种，r3选自c1～c7的烷基中的一种，r4选自氢或c1～c7的烷基中的一种。

5、本发明的目的之二在于，提供一种上述手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，先在反应瓶中依次加入底物醛亚胺、取代苯和有机溶剂，接着将反应瓶在设定反应温度下保温5-10分钟，再加入有机小分子催化剂手性双磺酰亚胺，搅拌反应一段时间后，淬灭反应，再经萃取、洗涤、干燥以及浓缩得到粗产物，最后采用硅胶层析法对粗产物进行纯化，即得到目标产物手性二芳基甲胺类化合物。

6、进一步地，所述的醛亚胺的结构式为

7、

8、其中，r1选自氢、卤素、c1～c2的烷基或c1～c2的卤代烷基中的一种，r2选自烷基或卤素中的一种。

9、更进一步地，所述的r1包括氢、氟、甲基或三氟甲基，r2包括甲基、叔丁基、氯或溴。

10、进一步地，所述的取代苯的结构式为

11、

12、其中，r3选自c1～c7的烷基中的一种，r4选自氢或c1～c7的烷基中的一种。

13、更进一步地，所述的r3包括甲基、乙基或丙基，r4包括氢、甲基、乙基或丙基。

14、进一步地，所述的手性双磺酰亚胺的结构式为

15、

16、其中，r5选自芳基或卤素中的一种。

17、优选地，所述的手性双磺酰亚胺上的r5为3,5-二三氟甲基苯基或3,5-二氟苯基。

18、更进一步地，所述的手性双磺酰亚胺的结构式为

19、

20、进一步地，所述的手性双磺酰亚胺、醛亚胺以及取代苯的摩尔比为(0.05～0.1)：(1～2)：(1～2)。

21、优选地，所述的手性双磺酰亚胺、醛亚胺以及取代苯的摩尔比为0.1：1：1.5。

22、进一步地，所述的有机溶剂包括甲苯、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚。

23、优选地，所述的有机溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷。

24、更进一步地，所述的有机溶剂为甲苯。

25、更进一步地，所述的有机溶剂的用量为0.2ml～2ml。

26、优选地，所述的有机溶剂的用量为1ml。

27、进一步地，所述的反应温度为-78～40℃，反应时间为6～14h。

28、优选地，所述的反应温度为-40℃。

29、优选地，所述的反应时间为12h。

30、进一步地，反应过程中搅拌的速率为200～1000r/min。

31、进一步地，所述的淬灭反应的淬灭剂包括水；用于萃取目标产物的萃取剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷，在萃取液中得到粗产品；采用硅胶层析法对粗产物进行纯化过程中所用的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合液，其中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：7。

32、与现有技术相比，本发明具有以下优点：

33、1、本发明手性二芳基甲胺类化合物的制备方法利用各种取代苯与醛亚胺发生不对称friedel-crafts反应，在手性催化剂手性双磺酰亚胺的作用下，合成了一系列手性二芳基甲胺类化合物，在有机合成、药物合成等化学领域都具有重要的意义；本发明采用手性双磺酰亚胺作为催化剂，一步直接得到手性二芳基甲胺类化合物，有效提高了反应的效率、对映选择性以及反应底物的适应性；本发明也避免了采用金属催化剂催化反应得到的产物中存在金属残留的问题；

34、2、本发明采用手性双磺酰亚胺作为催化剂，通过取代苯与醛亚胺化合物反应可直接制备各种手性二芳基甲胺类化合物，所制备的手性二芳基甲胺类化合物可作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域，本发明为合成天然产物或药物提供了有效的不对称合成方法；

35、3、本发明选用的手性双磺酰亚胺催化剂具有bionl骨架，同时它又有双磺酰基，比现有的用于合成手性二芳基甲胺类化合物的手性磷酸催化剂具有更严格的c2轴和更强的酸性，可以作为布朗斯特酸催化剂，有效的形成具有高对映选择性的手性二芳基甲胺类化合物；

36、4、本发明手性二芳基甲胺类化合物的制备方法的反应条件温和，环境友好，流程简单，反应试剂廉价易得，反应底物适应范围广，产物对映选择性高，具有重要的应用价值。

技术特征：

1.一种手性二芳基甲胺类化合物，其特征在于，所述的化合物的结构式为：

2.一种如权利要求1所述的手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，先依次加入底物醛亚胺、取代苯和有机溶剂，接着将反应瓶在设定反应温度下保温5-10分钟，再加入有机小分子催化剂手性双磺酰亚胺，搅拌反应一段时间后，淬灭反应，再经萃取、洗涤、干燥以及浓缩得到粗产物，最后采用硅胶层析法对粗产物进行纯化，即得到目标产物手性二芳基甲胺类化合物。

3.根据权利要求2所述的一种手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的醛亚胺的结构式为

4.根据权利要求2所述的一种手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的取代苯的结构式为

5.根据权利要求2所述的一种手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的手性双磺酰亚胺的结构式为

6.根据权利要求2所述的一种手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的手性双磺酰亚胺、醛亚胺以及取代苯的摩尔比为(0.05～0.1)：(1～2)：(1～2)。

7.根据权利要求2所述的一种手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括甲苯、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醚。

8.根据权利要求7所述的一种手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂的用量为0.2ml～2ml。

9.根据权利要求2所述的一种手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为-78～40℃，反应时间为6～14h。

10.根据权利要求2所述的一种手性二芳基甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的淬灭反应的淬灭剂包括水；用于萃取目标产物的萃取剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷；采用硅胶层析法对粗产物进行纯化过程中所用的洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合液，其中，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：7。

技术总结
本发明涉及一种手性二芳基甲胺类化合物及其制备方法，具体制备方法为：先在反应瓶中依次加入底物醛亚胺、取代苯和有机溶剂，接着将反应瓶在设定反应温度下保温5‑10分钟，再加入有机小分子催化剂手性双磺酰亚胺，搅拌反应一段时间后，淬灭反应，再经萃取、洗涤、干燥以及浓缩得到粗产物，最后采用硅胶层析法对粗产物进行纯化，即得到目标产物手性二芳基甲胺类化合物。与现有技术相比，本发明以简单易得的手性双磺酰亚胺作为催化剂，在有机溶剂存在下，取代苯与醛亚胺化合物发生Friedel‑Crafts反应直接生成对应的二芳基甲胺类化合物，反应条件温和，反应底物范围广，产物对映选择性高；本发明也避免了采用金属催化剂催化反应得到的产物中存在金属残留的问题。

技术研发人员：陈玲艳,贾自豪
受保护的技术使用者：上海工程技术大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12