一种吡唑硫代酰胺的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种吡唑硫代酰胺的制备方法。

背景技术：

1、硫代酰胺基团由于其特殊的在生物活性表达中具有特殊的软/硬供电特性及不同的配位方式，因此在是诸多创新药物发现中得到广泛关注，比如，抗病毒(antiviral res.,2006,71,24–30.)、抗肿瘤(bioorg.med.chem.,2007,15,6632–6641；j.inorg.biochem.,2003,95,306–314.)、抗菌(j.chem.pharm.res.,2010,2,292–299；j.inorg.biochem.,2001,86,565–571.)、抗炎(eur.j.med.chem.,2008,43,2035–2039；bioorg.med.chem.,2004,12,4679–4684.)等治疗药物中具有广泛应用。而吡唑类化合物更是尤其具有负电子体系在诸多生物活性中表现出优异的结果，更是在药物、农药、oled、材料、精细化工、肥料助剂等领域得以广泛应用。

2、3,5-二甲基吡唑-1-硫代酰胺作为重要的活性配体，并被发现具有优异的细胞毒性效应，目前的合成路线基本上都集中于以乙酰丙酮和硫代氨基脲为原料，在酸性条件发生合环反应，合成路线如下:

3、

4、2007年，chawla等报道乙酰丙酮与2当量氨基硫脲在4当量盐酸作用下反应后经后处理可以40％收率得到3,5-二甲基吡唑-1-硫代酰胺(mendeleev commun.,2007,17,335–336)。2012年，chandak等报道采用大孔树脂70催化剂可高效催化乙酰丙酮与1.1当量肼类化合物的缩合反应，经过滤后滤液用乙醇进一步溶解产品后浓缩精制，最终以89％收率得到目标产物，值得一提的是大孔树脂70催化剂可实现回收利用。但由于采用不可溶的树脂催化剂，后处理步骤明显繁琐(green chem.lett.rev.2012,5,135-138)。2014年，grazul等报道乙酰丙酮与1.1当量氨基硫脲在0.2当量盐酸催化作用下可实现缩合反应，反应结束后直接过滤干燥后以88％收率得到目标产物(j.inorg.biochem.,2014,135,68–76)。2014年，sobiesiak等报道乙酰丙酮与1当量氨基硫脲在3.8当量盐酸作用下反应后经后处理可以85％收率得到目标化合物(new j.chem.,2014,38,5349-5361)。

5、但是现有文献方法路线单一，多采用催化量甚至过量盐酸或大孔树脂70作为催化剂方可实现乙酰丙酮与氨基硫脲的缩合反应，但原料氨基硫脲毒性较大，存在较大的安全隐患和风险。因此设计开发一个安全高效、操作简便的新合成方法极具价值和意义。

技术实现思路

1、为克服上述现有技术存在的缺陷，本发明提供一种吡唑硫代酰胺的制备方法，具体方法如下：在无机酸性条件下，3,5-二甲基吡唑与硫氰酸盐物质通过如下加成反应后，过滤，滤饼干燥后制备得到吡唑硫代酰胺，

2、

3、优选的，所述硫氰酸盐中硫氰酸根与3,5-二甲基吡唑的物质的量的比为为1：0.8-2.0。

4、更优选的，所述硫氰酸盐中硫氰酸根与3,5-二甲基吡唑的物质的量的比为1：1.0-1.2。

5、优选的，所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸锂、硫氰酸铵、硫氰酸钙、硫氰酸锌中的一种或几种。

6、更优选的，所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸锂、硫氰酸铵中的一种或几种。

7、优选的，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的一种或几种。

8、优选的，所述无机酸中氢正离子与3,5-二甲基吡唑物质的量的比为0.8-3.0:1。

9、更优选的，所述无机酸中氢正离子与3,5-二甲基吡唑物质的量的比为1.0-1.8:1。

10、本发明提供的吡唑硫代酰胺的制备方法，具有以下有益效果：

11、1、避免用到毒性较大的原料氨基硫脲，本制备方法更安全高效、操作简便。

12、2、吡唑环等杂环的氮原子的亲核能力较弱，使用无机盐加成，一般收率比较低。本制备方法以商业易得的3,5-二甲基吡唑和硫氰酸盐加成制备得到便捷的得到目标产品，收率适中。

技术特征：

1.一种吡唑硫代酰胺的制备方法，其特征在于：在无机酸性条件下，3,5-二甲基吡唑与硫氰酸盐物质通过如下加成反应后，过滤，滤饼干燥后制备得到吡唑硫代酰胺，

2.如权利要求1所述的吡唑硫代酰胺的制备方法，其特征在于：所述3,5-二甲基吡唑与所述硫氰酸盐中硫氰酸根的物质的量的比为1：0.8-2.0。

3.如权利要求1所述的吡唑硫代酰胺的制备方法，其特征在于：所述3,5-二甲基吡唑与所述硫氰酸盐中硫氰酸根的物质的量的比为1：1.0-1.2。

4.如权利要求1所述的吡唑硫代酰胺的制备方法，其特征在于：所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸锂、硫氰酸铵、硫氰酸钙、硫氰酸锌中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的吡唑硫代酰胺的制备方法，其特征在于：所述硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸锂、硫氰酸铵中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的吡唑硫代酰胺的制备方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的一种或几种。

7.如权利要求1所述的吡唑硫代酰胺的制备方法，其特征在于：所述无机酸中氢正离子与3,5-二甲基吡唑物质的量的比为0.8-3.0:1。

8.如权利要求1所述的吡唑硫代酰胺的制备方法，其特征在于：所述无机酸中氢正离子与3,5-二甲基吡唑物质的量的比为1.0-1.8:1。

技术总结
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种吡唑硫代酰胺的制备方法。具体方法如下：在无机酸性条件下，3,5‑二甲基吡唑与硫氰酸盐物质通过如下加成反应后，过滤，滤饼干燥后制备得到吡唑硫代酰胺，本发明的制备方法避免用到毒性较大的原料氨基硫脲，本制备方法更安全高效、操作简便。

技术研发人员：施裕华,吕自豪,甘华强,于亦忠,高于,顾轩宇
受保护的技术使用者：金仓（上海）医药生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13