一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法与流程

本发明涉及三丙基乙腈制备，尤其涉及一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法。

背景技术：

1、三丙基乙腈(化合物e)、三丙基酰胺(化合物f)、三丙基乙酸(化合物g)是丙戊酸钠原料药合成工艺中需要研究的工艺杂质，同时欧洲药典9.0中明确指出需要对这三中杂质进行研究，对于丙戊酸钠原料药生产中有关物质的检测和控制起到关键的作用，结构式如下：

2、

3、在中间体2-氰基-2-丙基戊酸甲酯(化合物b)的制备中，专利us4127604以氰乙酸乙酯、溴丙烷、丙醇钠为原料制备化合物化合物h，同时丙醇钠是用金属钠和丙醇反应制备得到的，试剂不常见，由于采用丙醇钠催化，往往会发生酯交换反应，生成副产物i，不利于产物的纯化和产物质量的中控。

4、

5、在关键中间体丙戊腈(化合物d)的制备过程中，专利us4127604需要经过两次蒸馏才得到合格化合物d，能耗较大。

6、在制备化合物e中，现有技术“process for introducing alkyl radicals intocarbon chains having a functional group and compounds prepared by saidprocess；us4377533”根据专利中的example 22制备三丙基戊腈主要是通过乙腈和氨基钠、异丁醇钠进行碳负离子化，然后与卤代烷烃进行烷基化反应生成三丙基戊腈。

7、根据专利us 4377533中example 1、example 18、example 23的合成工艺分析，本工艺缺陷如下：(1)烷基化工艺使用到氨基钠，试剂的危险性相对较大；(2)乙腈进行烷基化反应容易生产单取代产物戊腈，二取代产物丙戊腈，因此副反应较多，副产物与主产物性质相近，分离困难；

8、

9、在氰基水解成羧酸的过程中，大多数传统工艺采用硫酸和亚硝酸钠试剂进行催化，如专利us4127604，反应中过量的亚硝酸钠转化为亚硝酸，进一步分解成有毒气体一氧化氮和二氧化氮污染大气、腐蚀设备。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

3、提供一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，包括如下步骤：

4、步骤一，在反应器中加入氰乙酸甲酯(化合物a)、甲醇和溴丙烷，控制反应温度50～65℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液，反应结束，后处理，得到2-氰基-2-丙基戊酸甲酯；

5、步骤二，在氢氧化钠水溶液中加入步骤一制备得到的2-氰基-2-丙基戊酸甲酯(化合物b)，升温至50～70℃反应，反应结束，降温至室温，调节ph，分相，得到油相为2-氰基-2-丙基戊酸粗品(化合物c)；

6、步骤三，将步骤二得到的2-氰基-2-丙基戊酸粗品加入反应瓶中，安装常压蒸馏装置，收集气相温度为160～180℃的馏分，得到丙戊腈(化合物d)；

7、步骤四，在反应器中加入碱性试剂、thf、丙戊腈和碘丙烷，氮气置换多次，升温至50～70℃，反应结束后进行后处理，得到三丙基乙腈(化合物f)；

8、步骤五，在反应器中加入硫酸水溶液，加入三丙基乙腈(化合物e)，搅拌，升温至130～150℃，反应20-35小时，反应结束降温至室温，分离、纯化，分别得到三丙基乙酰胺(化合物f)和三丙基乙酸(化合物g)。

9、

10、进一步地，所述步骤一中，氰乙酸甲酯与溴丙烷的摩尔比为1:(2～3)，氰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1:(2～3)。

11、进一步地，所述步骤一中，后处理具体步骤为：反应结束后常压蒸馏甲醇，得到固液混合物，加入乙酸异丙酯，过滤除盐，盐用乙酸异丙酯漂洗、洗液和滤液合并，水洗，油相浓缩、蒸馏。

12、进一步地，所述步骤二中，氢氧化钠与2-氰基-2-丙基戊酸甲酯的摩尔比为1:(1～4.5)；反应时间为5-8小时；加入盐酸调节ph为1-1.5。

13、进一步地，所述步骤三中，安装常压蒸馏装置后，缓慢升温至140℃，之后逐步升温至205℃，收集气相温度为160～180℃的馏分。

14、进一步地，所述步骤四中，碱性试剂为氢化钠、氢化钙、氢化锂铝、丁基锂中的一种或几种；碱性试剂与丙戊腈的摩尔比为1:(0.3～1)；反应时间为7-15小时。

15、进一步地，所述步骤四中，后处理具体步骤为：反应液缓慢加入水焠灭，控制温度50℃以下，移出上清液，上清液减压浓缩，加入甲苯，油相使用氢氧化钠水溶液萃取、水洗、浓盐酸洗、水洗，分相；油相使用水泵减压至0.95mpa旋蒸，得到的油相倒入单口瓶中，使用水泵减压至0.095mpa蒸馏，收集气相温度为138℃的馏分，得到馏分三丙基乙腈。

16、进一步地，所述步骤五中，硫酸水溶液的质量浓度为50-70％。

17、进一步地，所述步骤五中，分离、纯化的具体步骤为：加入甲苯和水稀释，过滤，分相，油相水洗，油相加入氢氧化钠水溶液升温至回流，回流20-30分钟，降温至室温，用二氯甲烷萃取，分相，得到三丙基乙酰胺的二氯甲烷溶液，以及三丙基乙酸钠水相；三丙基乙酸钠水相加入浓盐酸酸化为ph＝1，用二氯甲烷反萃，分相，二氯甲烷相水浴30℃减压浓缩干，使用油泵60℃减压抽1小时，得到三丙基乙酸；三丙基乙酰胺的二氯甲烷相使用旋转蒸发仪30～70℃减压浓缩至干，使用油泵在70℃下减压抽0.5小时，得到三丙基乙酰胺。

18、本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

19、本发明在制备化合物b的时候采用甲醇钠和甲醇体系，原料易得，因此也不会出现专利us4127604中的酯交换副产物i的生成，减少了副反应；同时避免了使用丙醇和金属钠的反应制备丙醇钠，降低了实验操作的危险性。

20、本发明在制备化合物d时候，直接把蒸馏装置安装在反应瓶上，做到了边反应边蒸馏的效果，避免了专利us4127604中的二次蒸馏，降低了能耗。

21、本发明在制备化合物e过程中，使用丙戊腈和溴丙烷进行烷基化反应，使用氢化钠催化，相对于专利us 4377533中使用的使用乙腈和溴丙烷进行烷基化，氨基钠碱试剂催化而言，试剂的危险性大大降低，同时减少了副产物戊腈和丙戊腈的生成，副反应也明显减少。

22、本发明使用硫酸水溶液在130～150℃催化，将氰基水解为酰胺和羧酸的混合物，避免了有毒有害气体一氧化氮和二氧化氮气体的生成；一条合成路线同时制备丙戊酸钠三个高纯度有机杂质，即化合物e、f、g纯度在98％以上，大大提高了杂质的制备效率。

技术特征：

1.一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤一中，氰乙酸甲酯与溴丙烷的摩尔比为1:(2～3)，氰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1:(2～3)。

3.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤一中，后处理具体步骤为：反应结束后常压蒸馏甲醇，得到固液混合物，加入乙酸异丙酯，过滤除盐，盐用乙酸异丙酯漂洗、洗液和滤液合并，水洗，油相浓缩、蒸馏。

4.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤二中，氢氧化钠与2-氰基-2-丙基戊酸甲酯的摩尔比为1:(1～4.5)；反应时间为5-8小时；加入盐酸调节ph为1-1.5。

5.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤三中，安装常压蒸馏装置后，缓慢升温至140℃，之后逐步升温至205℃，收集气相温度为160～180℃的馏分。

6.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤四中，碱性试剂为氢化钠、氢化钙、氢化锂铝、丁基锂中的一种或几种；碱性试剂与丙戊腈的摩尔比为1:(0.3～1)；反应时间为7-15小时。

7.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤四中，后处理具体步骤为：反应液缓慢加入水焠灭，控制温度50℃以下，移出上清液，上清液减压浓缩，加入甲苯，油相使用氢氧化钠水溶液萃取、水洗、浓盐酸洗、水洗，分相；油相使用水泵减压至0.95mpa旋蒸，得到的油相倒入单口瓶中，使用水泵减压至0.095mpa蒸馏，收集气相温度为138℃的馏分，得到馏分三丙基乙腈。

8.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤五中，硫酸水溶液的质量浓度为50-70％。

9.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤五中，分离、纯化的具体步骤为：加入甲苯和水稀释，过滤，分相，油相水洗，油相加入氢氧化钠水溶液升温至回流，回流20-30分钟，降温至室温，用二氯甲烷萃取，分相，得到三丙基乙酰胺的二氯甲烷溶液，以及三丙基乙酸钠水相；三丙基乙酸钠水相加入浓盐酸酸化为ph＝1，用二氯甲烷反萃，分相，二氯甲烷相水浴30℃减压浓缩干，使用油泵60℃减压抽1小时，得到三丙基乙酸；三丙基乙酰胺的二氯甲烷相使用旋转蒸发仪30～70℃减压浓缩至干，使用油泵在70℃下减压抽0.5小时，得到三丙基乙酰胺。

技术总结
本发明公开了一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，以氰乙酸甲酯为起始物料制备三丙基乙腈，解决了反应原料不易得、能耗高、试剂危险、副反应较多、有毒有害气体产生的问题，同时三丙基乙腈进一步酸催化水解，即可得到高纯度的三丙基乙酰胺和三丙基乙酸。

技术研发人员：韦建国,魏正华,顾玉仅,杨益超
受保护的技术使用者：上海青平药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12