一类含四价铂的STING激动剂及其应用

本发明涉及药物化学，具体地涉及一类含四价铂的sting激动剂及其应用。

背景技术：

1、近年来，免疫疗法在肿瘤临床治疗中取得了巨大成功，但仍存在响应率低的问题，提高肿瘤免疫原性是改善免疫疗法响应率的重要策略。提高免疫原性的常用方法包括激活固有免疫、诱导免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，icd)以及促进新生抗原表达等(nat rev drug discov 2019,18(3):197-218.)。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种式i所示化合物及其作为抗肿瘤药物的用途。

2、本发明的第一方面，提供了一种sting激动剂-铂(iv)偶联物，所述偶联物为式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：

3、

4、其中，选自下组：顺铂、卡铂、庚铂、奈达铂、奥沙利铂、米铂；

5、x和y均为单独配体，且x和y相同，且x和y选自下组：氯、ch3(ch2)12(c＝o)o-；或者，x和y为复合配体，且x、y和pt共同形成选自下组的结构：

6、r1和r2均为单独配体，且r1和r2均为nh3；

7、或者，r1和r2为复合配体，且r1、r2和pt共同形成选自下组的结构：

8、

9、r3选自下组：

10、r4为h或者-(o＝c)-r3。

11、在另一优选例中，选自下组：顺铂和奥沙利铂。

12、在另一优选例中，为顺铂。

13、在另一优选例中，r3选自下组：

14、在另一优选例中，所述偶联物选自下组：

15、

16、

17、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的本发明第一方面所述偶联物。

18、本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述偶联物的用途，用于制备药物，所述药物为抗肿瘤药物。

19、在另一优选例中，所述抗肿瘤药物为抗肿瘤免疫药物。

20、在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌。

21、本发明的第四方面，提供了一种药物组合，所述药物组合包含本发明第一方面所述偶联物和选自下组的第二药物：肿瘤免疫检查点抑制剂、抗血管生成抑制剂、细胞信号通路抑制剂、或其组合。

22、在另一优选例中，所述肿瘤免疫检查点抑制剂选自下组：直接作用于t细胞表面pd-1进而断pd-1/pd-l1相互作用的单克隆抗体药物、芳香化酶抑制剂、或其组合。

23、在另一优选例中，所述单克隆抗体药物选自下组：opdivo、keytruda、或其组合。

24、在另一优选例中，所述芳香化酶抑制剂选自下组：氨鲁米特、依西美坦、阿那曲唑、或其组合。

25、在另一优选例中，所述抗血管生成抑制剂选自下组：贝伐珠单抗、阿帕替尼、雷莫芦单抗、或其组合。

26、在另一优选例中，所述细胞信号通路抑制剂为表皮生长因子受体抑制剂。

27、在另一优选例中，所述细胞信号通路抑制剂选自下组：伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、或其组合。

28、在另一优选例中，所述药物组合中，本发明第一方面所述偶联物和所述第二药物同时给药。

29、在另一优选例中，所述药物组合中，本发明第一方面所述偶联物和所述第二药物顺序给药。

30、在另一优选例中，所述药物组合为单一制剂或不同制剂。

31、在另一优选例中，所述第二药物为直接作用于t细胞表面pd-1蛋白的单克隆抗体药物。

32、在另一优选例中，所述第二药物为pd-1抗体。

33、本发明的第五方面，提供了一种本发明第四方面所述药物组合的用途，用于制备药物，所述药物为抗肿瘤药物。

34、在另一优选例中，所述药物为抗肿瘤免疫药物。

35、本发明的第六方面，提供了一种本发明第一方面所述偶联物的用途，用于增强pd-1抗体的抗肿瘤活性。

36、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

1.一种sting激动剂-铂(iv)偶联物，其特征在于，所述偶联物为式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物：

2.如权利要求1所述偶联物，其特征在于，选自下组：顺铂和奥沙利铂。

3.如权利要求1所述偶联物，其特征在于，r3选自下组：

4.如权利要求1所述偶联物，其特征在于，所述偶联物选自下组：

5.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1所述偶联物。

6.一种权利要求1所述偶联物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物为抗肿瘤药物。

7.一种药物组合，其特征在于，所述药物组合包含权利要求1所述偶联物和选自下组的第二药物：肿瘤免疫检查点抑制剂、抗血管生成抑制剂、细胞信号通路抑制剂、或其组合。

8.如权利要求7所述药物组合，其特征在于，所述第二药物为直接作用于t细胞表面pd-1蛋白的单克隆抗体药物。

9.一种权利要求7所述药物组合的用途，其特征在于，用于制备药物，所述药物为抗肿瘤药物。

10.一种权利要求1所述偶联物的用途，其特征在于，用于增强pd-1抗体的抗肿瘤活性。