一种联芳基杂环化合物的一锅法制备方法与流程

本发明属于有机化合物，特别涉及一种联芳基杂环化合物的一锅法制备方法。

背景技术：

1、杂双芳基化合物是许多天然和生物活性化合物、药物和有机功能材料的关键组成部分。例如，氯苯唑酸可作为促甲状腺激素转运蛋白(ttr)稳定剂用于治疗心肌病。含有噻唑杂环结构的非布索坦是黄嘌呤氧化酶的有效抑制剂。此外，tie2酪氨酸激酶抑制剂是一种具有抗癌活性的药物分子。具有噁唑杂环结构的药物特沙明被证明具有良好的抗结核效用。因此，杂芳香化合物的合成受到了合成界的极大关注。

2、迄今为止，过渡金属催化的c-h活化反应被认为是化学家构建杂芳基化合物的有效策略之一。传统的方法是用芳基卤化物或衍生物作为亲电试剂进行芳构化。然而，在这种方法中不可避免地产生对环境有害的含卤素副产物。近年来，许多伪卤化物已成功应用于直接杂芳基化，包括三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和咪唑磺酸酯。尽管这些伪卤化物具有良好的反应性，但由于原子经济性低和制备工艺复杂的原因而受到限制。因此，开发一种经济高效的杂芳基化方法来构建杂芳基化合物是很有必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种联芳基杂环化合物的一锅法制备方法，该方法采用简单易得的芳基氟磺酸酯作为原料，苯并噁唑作为杂芳基化试剂，在催化剂、配体和碱的作用下生成联芳基杂环化合物。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、一种联芳基杂环化合物的制备方法，该方法的反应式如下：

4、

5、其中，式(ⅰ)中r为芳香基、烷基、烯基、甲氧基、氰基、砜基、酯基、羧基或醛基中的一种或多种，式(ⅲ)中r与式(ⅰ)中r相同；

6、该方法以式(i)所示芳基氟磺酸酯化合物为原料，以醋酸钯和氯化亚铜为催化剂，在溶剂和碱存在下，与配体、苯并噁唑和添加剂混合，用氮气流置换/排空，于100～120℃下反应12～16h，得到式(ⅲ)所示的联芳基杂环化合物；

7、式(i)所示芳基氟磺酸酯化合物与式(ⅱ)所示的苯并噁唑的物质的量之比为1～1.5：1；所述醋酸钯与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为5～20mol％；

8、所述配体为下列之一：1,2-二(二苯基膦基)乙烷(dppb)、2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘(binap)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(s-phos)或2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(ruphos)；

9、所述添加剂为4-二甲氨基吡啶，4-二甲氨基吡啶与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为1～3：1。

10、其中，醋酸钯与式(ⅱ)所示的苯并噁唑的物质的量，式(i)所示芳基氟磺酸酯化合物与式(ⅱ)所示的苯并噁唑的物质的量，以及，所述添加剂与式(ⅱ)所示的苯并噁唑的物质的量配比是重要的。

11、所述添加剂为4-二甲氨基吡啶，4-二甲氨基吡啶与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比进一步优选为1～2：1。

12、作为优选，所述配体与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为5～15mol％。

13、作为优选，所述溶剂的体积用量与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量计为1～2ml/mmol。

14、作为优选，所述醋酸钯与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为10～15mol％；所述氯化亚铜催化剂与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为10～20mol％。

15、进一步优选的是，所述氯化亚铜催化剂与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为15～20mol％。

16、作为优选，所述碱与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为1～3：1，进一步优选为1～1.5：1。

17、作为优选，所述碱为下列之一：碳酸铯(cs2co3)、碳酸钾(k2co3)、磷酸钾(k3po4)、叔丁醇钠(t-buok)、碳酸氢钾(khco3)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、三乙胺(et3n)或二异丙基乙胺(dipea)。

18、作为优选，所述溶剂为下列之一：水、二氧六环、甲苯、n-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺。

19、作为优选，所述溶剂的体积用量与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量计为1～2ml/mmol；所述醋酸钯催化剂与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为10～15mol％；所述配体与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为5～15mol％。

20、作为优选，所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液通过柱色谱纯化，即可得到所述的产物。

21、与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：

22、1、本发明使用价廉易得、环境友好的芳基氟磺酸酯作为底物，高效快捷的发生杂芳基化反应，反应过程中无需任何纯化，以高收率、高官能团容忍性生成联芳基杂环产物；

23、2、本发明使用廉价、使用广泛的氯化亚铜作为催化剂，高效促进芳基氟磺酸酯与苯并噁唑进一步反应；

24、3、良好的收率和官能团耐受性使得此方法可应用于小分子天然产物的后期衍生化过程，适合大规模制备。

25、本发明中，通过一锅法制备方法得到的联芳基杂环化合物，可以作为重要的中间体合成治疗心肌病的药物氯苯唑酸(核磁共振氢谱如图1所示)以及抗结核药物特沙明等。

技术特征：

1.一种联芳基杂环化合物的一锅法制备方法，其特征在于该方法的反应式如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述配体与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为5～15mol％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述醋酸钯与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为10～15mol％；所述氯化亚铜催化剂与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为10～20mol％。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂的体积用量与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量计为1～2ml/mmol。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氯化亚铜催化剂与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为15～20mol％。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为1～3：1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱为下列之一：碳酸铯(cs2co3)、碳酸钾(k2co3)、磷酸钾(k3po4)、叔丁醇钠(t-buok)、碳酸氢钾(khco3)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、三乙胺(et3n)或二异丙基乙胺(dipea)。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为下列之一：水、二氧六环、甲苯、n-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂的体积用量与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量计为1～2ml/mmol；所述醋酸钯催化剂与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为10～15mol％；所述配体与式(ⅱ)所示苯并噁唑的物质的量之比为5～15mol％。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液通过柱色谱纯化，即可得到所述的产物。

技术总结
本发明属于有机化合物技术领域，特别涉及一种联芳基杂环化合物的一锅法制备方法。所述方法包括：以芳基氟磺酸酯类化合物和苯并噁唑为原料，4‑二甲氨基吡啶作为添加剂，加入醋酸钯、氯化亚铜、配体、碱和溶剂，于120℃下反应12～16h，制得联芳基杂环化合物。反应温和、快速、操作简单、反应过程中无需任何纯化过程，为合成联芳基杂环化合物提供了一种便捷的新方法。底物适用性广，对敏感基团耐受性高，能以极好的收率得到相对应的联芳基杂环化合物。

技术研发人员：杨卫东,高军,韩林峻,朱飞飞,丁成荣,关晨飞,沈伟,张国富
受保护的技术使用者：浙江卫星能源有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12