一种6-酮雌二醇的合成方法与流程

本发明涉及医药，特别涉及一种6-酮雌二醇的合成方法。

背景技术：

1、氟维司群(fulvestrant)是一类新的雌激素受体拮抗剂-雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物，而6-酮雌二醇是作为氟维司群的关键前端中间体，6-酮雌二醇的合成也至关重要。

2、目前比较常见的6酮雌二醇的合成方法为：以雌二醇作为原料，经3位和17位羟基保护、6位上羟基、6位氧化成羰基，最后水解得到6-酮雌二醇，反应步骤长，其中，在3位和17位羟基保护反应中，都是以乙酸酐保护羟基，但是乙酸酐有较大危险性，并且废水量较大，较难处理，成本高，能耗高，此外，在6位上羟基反应过程中，都是以铬酐等作为氧化剂，铬酐重金属残留至物料中较难去除，将会影响产品质量。

3、因此，现有的6酮雌二醇的合成方法普遍存在6酮雌二醇合成中部分物料危险性大，成本高，能耗高的技术问题。

技术实现思路

1、基于此，本发明的目的是提供一种6-酮雌二醇的合成方法，用于解决现有技术中6酮雌二醇合成中部分物料危险性大，成本高，能耗高的技术问题。

2、本申请提供一种6-酮雌二醇的合成方法，所述方法包括：

3、以化合物ⅰ为原料，经过如下反应路线，得到6-酮雌二醇；

4、其中，反应路线为：

5、

6、将所述化合物ⅰ与二氢吡喃进行醚化反应，得到化合物ⅱ；

7、所述化合物ⅱ依次经过低温锂化-硼化-氧化反应，得到化合物ⅲ；

8、所述化合物ⅲ在氧化物的作用下，生成化合物ⅳ；

9、所述化合物ⅳ在对甲苯磺酸作用下进行水解反应，得到6酮雌二醇。

10、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：通过本发明提供的一种6-酮雌二醇的合成方法，反应温和，安全性能高，成本低，能耗小，具体为，将化合物ⅰ与二氢吡喃进行醚化反应，得到化合物ⅱ，危险性小，反应温和，成本低，能耗小，安全性能高，避免以乙酸酐保护羟基，由于乙酸酐有较大危险性造成合成具有较大危险性，并且合成过程中废水量较大，较难处理；化合物ⅱ依次经过低温锂化-硼化-氧化反应，得到化合物ⅲ；化合物ⅲ在氧化物的作用下，生成化合物ⅳ，使用安全性能高成本低的氧化剂能制备出质量和收率高的化合物ⅳ，避免了铬酐重金属废水难处理和高危险特性等；化合物ⅳ在对甲苯磺酸作用下进行水解反应，得到6酮雌二醇，本合成方法工艺条件温和，绿色环保，产品的收率高，适用于工业化生产，此外，各个步骤的连续反应，反应中间不出料，进一步提高产品的收率，从而解决了普遍存在6酮雌二醇合成中部分物料危险性大，成本高，能耗高的技术问题。

11、根据上述技术的一方面，将所述化合物ⅰ与二氢吡喃进行醚化反应，得到化合物ⅱ的步骤，具体包括：

12、将所述化合物ⅰ加入甲苯溶剂中，在催化剂对甲苯磺酸的作用下，与二氢吡喃进行双醚化反应，得到化合物ⅱ。

13、根据上述技术的一方面，将所述化合物ⅰ加入甲苯溶剂中，在催化剂对甲苯磺酸的作用下，与二氢吡喃进行双醚化反应，得到化合物ⅱ的步骤，具体包括：

14、在反应瓶中加入所述化合物ⅰ和甲苯溶剂，搅拌均匀，升温至回流状态，脱水；

15、在氮气保护下，将反应瓶的温度降低至50-70℃，加入对甲苯磺酸和二氢吡喃，搅拌直至反应完成；

16、将反应瓶降温至10-20℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节ph，搅拌，静置分层分离，水洗，加入四氢呋喃溶剂，得到溶解于四氢呋喃溶剂中的化合物ⅱ。

17、根据上述技术的一方面，所述化合物ⅱ依次经过低温锂化-硼化-氧化反应，得到化合物ⅲ的步骤，具体包括：

18、所述化合物ⅱ在丁基锂和叔丁醇钾的作用下进行低温锂化反应，在硼酸三甲酯的作用下进行硼化反应，在双氧水的作用下进行氧化反应，得到化合物ⅲ。

19、根据上述技术的一方面，所述化合物ⅱ在丁基锂和叔丁醇钾的作用下进行低温锂化反应，在硼酸三甲酯的作用下进行硼化反应，在双氧水的作用下进行氧化反应，得到化合物ⅲ的步骤，具体包括：

20、在氮气的保护下，将反应瓶的温度降低至第二预设温度区间内，在反应瓶中加入丁基锂，搅拌，在反应瓶中滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，待滴加完毕，继续滴加二异丙胺；

21、控制温度为第二预设温度区间内，将所述化合物ⅱ滴加至反应瓶中进行低温锂化反应；

22、将硼酸三甲酯滴入反应瓶中，搅拌，进行硼化反应；

23、将温度设置为第三预设温度区间内，将双氧水滴加至反应瓶中，进行氧化反应；

24、将硫代硫酸钠水溶液滴加至反应瓶中，温度控制在20-40℃搅拌，静置分层分离，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩至干，加入甲苯溶剂，得到溶解于甲苯溶剂中的化合物ⅲ。

25、根据上述技术的一方面，所述化合物ⅲ在氧化物的作用下，生成化合物ⅳ的步骤，具体包括：

26、在催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的作用下，将所述化合物ⅲ与氧化剂次氯酸钠进行氧化反应，生成化合物ⅳ。

27、根据上述技术的一方面，将所述化合物ⅲ加入溶剂中，在催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的作用下，与氧化剂次氯酸钠进行氧化反应，得到化合物ⅳ的步骤，具体包括：

28、将所述化合物ⅲ、碳酸氢钠以及催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物加入反应瓶中，搅拌均匀；

29、将反应瓶的温度控制在第四预设温度区间内，将氧化剂次氯酸钠滴加入反应瓶，进行氧化反应；

30、待反应完毕，静置分层分离，浓缩，加入甲醇溶剂，得到溶解于甲醇溶剂中的化合物ⅳ。

31、根据上述技术的一方面，所述化合物ⅳ在对甲苯磺酸作用下进行水解反应，得到6酮雌二醇的步骤，具体包括：

32、在反应瓶中加入化合物ⅳ，调节温度至25-40℃，加入对甲苯磺酸，进行水解反应；

33、待反应完毕，加入三乙胺以调节ph，浓缩，加入四氢呋喃溶剂溶解，加入饱和盐水洗涤；

34、加入无水硫酸钠、活性炭脱水脱色过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩近干，用乙酸乙酯夹带1次至干，再加入乙酸乙酯冷却结晶，甩干干燥得6-酮雌二醇。

35、根据上述技术的一方面，所述化合物ⅰ为雌二醇。

36、根据上述技术的一方面，所述第一预设温度区间为70-80℃，所述第二预设温度区间为-70--80℃，所述第三预设温度区间为20-25℃，所述第四预设温度区间为20-25℃。

技术特征：

1.一种6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，所述方法包括：以化合物ⅰ为原料，经过如下反应路线，得到6-酮雌二醇；

2.根据权利要求1所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，将所述化合物ⅰ与二氢吡喃进行醚化反应，得到化合物ⅱ的步骤，具体包括：

3.根据权利要求2所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，将所述化合物ⅰ加入甲苯溶剂中，在催化剂对甲苯磺酸的作用下，与二氢吡喃进行双醚化反应，得到化合物ⅱ的步骤，具体包括：

4.根据权利要求3所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，所述化合物ⅱ依次经过低温锂化-硼化-氧化反应，得到化合物ⅲ的步骤，具体包括：

5.根据权利要求4所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，所述化合物ⅱ在丁基锂和叔丁醇钾的作用下进行低温锂化反应，在硼酸三甲酯的作用下进行硼化反应，在双氧水的作用下进行氧化反应，得到化合物ⅲ的步骤，具体包括：

6.根据权利要求5所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，所述化合物ⅲ在氧化物的作用下，生成化合物ⅳ的步骤，具体包括：

7.根据权利要求6所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，在催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的作用下，将所述化合物ⅲ与氧化剂次氯酸钠进行氧化反应，生成化合物ⅳ的步骤，具体包括：

8.根据权利要求7所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，所述化合物ⅳ在对甲苯磺酸作用下进行水解反应，得到6酮雌二醇的步骤，具体包括：

9.根据权利要求3所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，所述化合物ⅰ为雌二醇。

10.根据权利要求7所述的6-酮雌二醇的合成方法，其特征在于，所述第一预设温度区间为70-80℃，所述第二预设温度区间为-70--80℃，所述第三预设温度区间为20-25℃，所述第四预设温度区间为20-25℃。

技术总结
本发明提供一种6‑酮雌二醇的合成方法，涉及医药技术领域，合成方法包括：以化合物Ⅰ为原料，经过如下反应路线，得到6‑酮雌二醇；其中，反应路线为：将所述化合物Ⅰ与二氢吡喃进行醚化反应，得到化合物Ⅱ；所述化合物Ⅱ依次经过低温锂化‑硼化‑氧化反应，得到化合物Ⅲ；所述化合物Ⅲ在氧化物的作用下，生成化合物Ⅳ；所述化合物Ⅳ在对甲苯磺酸作用下进行水解反应，得到6酮雌二醇，本发明能够解决现有技术中6酮雌二醇合成中部分物料危险性大，成本高，能耗高的技术问题。

技术研发人员：周海亮,张峥斌,李纯,徐久付,昝力,涂文烨
受保护的技术使用者：江西君业生物制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11