一种温敏性互穿网络水凝胶

本发明涉及高分子凝胶，具体涉及互穿网络水凝胶，该互穿网络水凝胶适用于制备抗菌消炎的外用药物剂。

背景技术：

1、互穿网络水凝胶是由两种或者是两种以上聚合物相互缠结和穿插形成的，并至少含有一种通过化学键的方式交联形成的网络结构。互穿网络水凝胶具有特殊细胞状结构、界面互穿、双相连续等结构形态特征，使其在性能或功能上产生同作用，防止相分离，提高了水凝胶的机械性能和环境响应性能。聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)是一种具有温度敏感特性的有机高分子。当温度低于其临界相转变温度时，pnipaam与水形成氢键，显示为亲水状态；当温度高于其临界相转变温度时，其与水形成的氢键被破坏而其自身分子链形成氢键，从而使其分子链坍缩，表现为疏水状态。由于其临界相转变温度与体温较为接近，常作为温度敏感单元而被引入到生物医用水凝胶体系中。例如，何银亭等采用分步法制备了聚丙烯酸/n-异丙基丙烯酰胺互穿网络水凝胶。结果表明，在一定的温度范围内，该水凝胶的溶胀率随温度升高而减小，显示出温度敏感性(何银亭，李书静，田博士，姚新建，温度及ph敏感性互穿网络水凝胶的制备研究，应用化工，2010，39(09)，1316)；但是，该温度敏感性互穿网络水凝胶的生物亲和性差，机械性能不能满足临床要求。李冰等以海藻酸钠和n-异丙基丙烯酰胺为原料，合成海藻酸钙/聚(n-异丙基丙烯酰胺)互穿网络结构水凝胶，实现了温度响应盐酸四环素药物释放(李冰，徐艺洲，魏巍，王际平，海藻酸钙/聚(n-异丙基丙烯酰胺)互穿网络水凝胶的药物释放及抗菌性能，浙江理工大学学报，2018，39(06)，715)；但由于其存在机械性能差、难以加工成型等缺点，从而限制了其实际应用。

2、脂肪族聚酯其主链由脂肪族结构单元通过易水解的酯键连接而成，且主链柔顺，具有良好的生物相容性及生物可降解性，是一类重要的生物医用材料，广泛应用于生物医药领域，如药物缓释、手术缝合线、骨固定材料、组织工程材料等。常用的脂肪族聚酯有聚乙交酯(pga)、聚丙交酯(pla)、乙交酯-丙交酯共聚物(plga)、聚己内酯(pcl)等。目前脂肪族聚酯的合成方法有两种。第一种是使用双官能团单体通过缩合制备得到的，例如用二元酸和二元醇缩合聚合得到；第二种是采用其酯化合物或内酯化合物为单体，进行开环共聚得到。例如公开号为cn 106061935 a的专利申请采用硬脂酸、棕榈酸、9-酮硬脂酸、10-酮硬脂酸及其混合物准备的一种线性脂肪族聚酯，但是由于该脂肪族聚酯是线性聚合，存在亲水性差，机械性能差，并且缺乏对温度等外界条件的响应的缺点。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种温敏性互穿网络水凝胶，该互穿网络水凝胶具有良好的机械性能，生物相容性和温度敏感性。

2、本发明解决上述问题的技术方案是：

3、一种温敏性互穿网络水凝胶，该互穿网络水凝胶按重量比由脂肪族聚酯、脂肪族聚酯重量0.4～0.6倍的n-异丙基丙烯酰胺、脂肪族聚酯重量0.05～0.1倍的交联丙烯酸酯和脂肪族聚酯重量0.005～0.01倍的过硫酸铵组成；

4、所述的脂肪族聚酯由以下方法制成：将戊二酸酐、环氧单体、交联环氧单体和醋酸锌，按戊二酸酐︰环氧单体︰交联环氧单体︰醋酸锌＝1︰1︰0.05～0.1︰0.001～0.005的摩尔比加入到dmf中，在氮气保护下升温至60～80℃开环聚合反应5～10h，降温至室温，收集沉淀物即得所述脂肪族聚酯；该脂肪族聚酯为网状结构，其重均分子量为1500～4000；

5、所述的环氧单体为辛基缩水甘油醚和/或2-乙基己基缩水甘油醚；

6、所述的交联环氧单体为季戊四醇缩水甘油醚、缩水甘油醚、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚和聚乙二醇二缩水甘油醚中的一种或者两种以上；

7、所述的交联丙烯酸酯为三乙二醇二甲基丙烯酸酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸酯和1,4-癸二醇二丙烯酸酯中的一种或两种以上。

8、上述方案中，所述开环聚合反应温度优选70℃，反应时间优选8h。

9、上述方案中，所述脂肪族聚酯的重均分子量优选2000～3000。

10、本发明所述的温敏性互穿网络水凝胶，将所述的n-异丙基丙烯酰胺，交联丙烯酸酯，过硫酸铵，混合均匀；在60～80℃下反应6～8h；然后用蒸馏水反复浸泡洗涤，纯化，干燥至恒重，制得温敏性互穿网络水凝胶。

11、本发明所述温敏性互穿网络水凝胶适用于制备治疗创口的抗菌消炎外用药物制剂，该制剂按重量比由上述温敏性互穿网络水凝胶和该温敏性互穿网络水凝胶重量0.1～0.5％抗菌消炎药物组成；其中所述抗菌消炎药物是克林霉素，阿奇霉素，多西霉素和米诺环霉素。

12、上述抗菌消炎外用药物制剂由以下方法制成：先将所述的抗菌消炎药物用乙醇溶解至浓度为0.1～0.5mg/ml，然后加入上述温敏性互穿网络水凝胶浸泡36～72h，蒸馏水洗涤，冷冻干燥，即得所述的抗菌消炎外用药物制剂。

13、本发明所述的互穿网络水凝胶中所含有网络结构的脂肪族聚酯由溶解在dmf中的戊二酸酐、环氧单体、交联环氧单体和醋酸锌开环聚合形成。由上述所述的脂肪族聚酯制备方法可见，所述开环聚合反应体系中以交联环氧单体为交联剂，且在总的环氧基官能团和酸酐官能团的摩尔比大于1.13的条件下开环聚合反应，显然所得到的聚合物为具有网络结构的脂肪族聚酯。再由上述抗菌互穿网络水凝胶的制备方法可见，在dmf中，n-异丙基丙烯酰胺和交联丙烯酸酯穿插在脂肪族聚酯的网络结构中并交联缠结在一起，在引发剂过硫酸铵作用下固化反应形成互穿网状结构。

14、由于本发明所述的温敏性互穿网络水凝胶中含有聚n-异丙基丙烯酰胺网络，其具有亲水性的酰胺和疏水性的异丙基。因此，当外界温度低于其转变温度时，互穿网络水凝胶中酰胺基与水分子之间存在较强的氢键作用，使互穿网络水凝胶具有良好的亲水性和溶胀性能；当温度大于转变温度时，酰胺基团与水分子之间的氢键减弱，互穿网络水凝胶中的疏水作用加强，导致互穿网络水凝胶溶胀性能减弱，从而表现出温度敏感性。可见，当所述温敏性互穿网络水凝胶负载抗菌消炎药物制成外用制剂时，该制剂中的抗菌消炎药物在室温条件下释放率低；但是当所述外用药物制剂涂布在伤口时，在温度高于35℃的体温环境下，抗菌消炎药物快速释放，进行抗菌消炎，保护伤口，促进伤口愈合。

技术特征：

1.一种温敏性互穿网络水凝胶，该互穿网络水凝胶按重量比由脂肪族聚酯、脂肪族聚酯重量0.4～0.6倍的n-异丙基丙烯酰胺，脂肪族聚酯重量0.05～0.1倍的交联丙烯酸酯，饱和脂肪族聚酯重量0.005～0.01倍的过硫酸铵，脂肪族聚酯重量1～2倍dmf的组成；

2.根据权利要求1所述的一种温敏性互穿网络水凝胶，其特征在于，所述的开环聚合反应的温度为70℃，时间为8h。

3.一种制备权利要求1或2所述温敏性互穿网络水凝胶的方法，该方法由以下步骤组成：将脂肪族聚酯、n-异丙基丙烯酰胺，交联丙烯酸酯，过硫酸铵加入dmf，混合均匀；在60～80℃下反应6～8h；用蒸馏水反复浸泡洗涤，充分纯化，干燥至恒重，得到。

4.一种抗菌消炎外用药物制剂，该制剂按重量比由权利要求1或2所述温敏性互穿网络水凝胶和该温敏性互穿网络水凝胶重量0.1～0.5％的抗菌消炎药物组成；其中所述抗菌消炎药物是克林霉素、阿奇霉素、多西霉素或米诺环素。

5.根据权利要求4所述的一种抗菌消炎外用药物制剂，其特征在于，所述的抗菌消炎外用药物制剂由以下方法制得：先将所述的抗菌消炎药物用乙醇溶解至浓度为0.1～0.5mg/ml，然后加入上述温敏性互穿网络水凝胶浸泡36～72h，蒸馏水洗涤，冷冻干燥，即得所述的抗菌消炎外用药物制剂。

技术总结
本发明涉及一种温敏性互穿网络水凝胶，该互穿网络水凝胶按重量比由脂肪族聚酯、脂肪族聚酯重量0.4～0.6倍的N‑异丙基丙烯酰胺，脂肪族聚酯重量0.05～0.1倍的交联丙烯酸酯，饱和脂肪族聚酯重量0.005～0.01倍的过硫酸铵，脂肪族聚酯重量1～2倍DMF的组成；其中所述的脂肪族聚酯，由戊二酸酐，环氧单体，交联环氧单体开环聚合得到。本发明所述互穿网络水凝胶具有良好的溶胀性能，生物亲和性和温度反应性，而且可以用于温度敏感药物释放。

技术研发人员：李想,卓灵剑,王烁辰,陈旭源,黄子杰
受保护的技术使用者：南方医科大学南方医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11