一种沙库必曲中间体的合成方法与流程

本发明涉及药物合成，具体地来说，涉及一种沙库必曲中间体即(r)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙烷-1-醇的合成方法。

背景技术：

1、沙库必曲(sacubitril，ahu-377)，是由novartis公司首创的脑啡肽酶抑制剂，于2015年7月7日被fda批准上市，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗。

2、沙库必曲，化学名为：4-((2s,3r)-1-(1,1'-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(1)，其结构式如下所示：

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4、，而(r)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙烷-1-醇是合成沙库必曲的关键中间体，其结构式如下所示：

5、

6、而关于(r)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙烷-1-醇的合成，专利wo2014032627公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，其合成路线如下：

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8、，该合成路线中通过使用具有手性的环氧氯丙烷将手性源引入手性中心，虽然其路线较短，但反应引发难以控制、杂质较多、后处理困难，同时，合成路线中的mitsunobu反应需要用到三苯基膦，三苯基膦的副产物三苯基氧膦不易完全除去，另外，反应过程中所使用的偶氮二甲酸二烷基酯对光、热和震动敏感，性质不稳定，存在一定的安全风险。

9、专利wo2013026773同样公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，其合成路线如下：

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11、，该合成路线中需要使用铑作催化剂和手性配体催化还原构建手性中心，该催化剂和配体价格昂贵且不易获得，使得沙库必曲中间体合成成本高，且反应条件苛刻（需加压至3.0mpa），具有一定的安全隐患，难以实现产业化规模化生产。

12、通过分析上述专利文献所公开的制备沙库必曲中间体的合成路线，构建手性氨基为重要步骤，而构建手性中心的方式主要有两种方法：第一种方法利用传统的拆分法，第二种利用手性源引入，但目前这两种方法或是因直接使用的中间体不易获得，辅助试剂用量较大等因素而成本较高，或是存在安全隐患，同时其制备过程中存在副产物产生较多、后处理困难、反应条件苛刻等问题，生产效率和收率一般，不利于工业化大规模生产。

13、为此，需要一种新的技术方案以解决上述技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种沙库必曲中间体即(r)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基丙烷-1-醇的合成方法，以解决上述背景技术中提出的现有的沙库必曲中间体的合成方法，其成本较高，副产物产生较多且后处理困难，同时反应条件苛刻，存在安全隐患，以致生产效率和收率一般，不利于工业化大规模生产的技术问题。

2、为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：一种沙库必曲中间体的合成方法，具体合成路线如下：

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5、其中，以化合物ⅰ为起始原料，在镁、环氧卤代丙烷和碘化亚铜的作用下得到化合物ⅱ，化合物ⅱ经tempo氧化反应得到化合物ⅲ，化合物ⅲ经碱水解生成化合物ⅳ，化合物ⅳ在转氨酶的作用下生成化合物ⅴ，即沙库必曲中间体；

6、进一步的，具体合成步骤如下：

7、s1、化合物ⅱ的制备：以化合物ⅰ为起始原料，与金属镁发生格氏反应，并加入碘化亚铜、卤代环氧丙烷，反应得到化合物ⅱ，其中，s1中，卤代环氧丙烷中的卤素为氯或溴，卤代环氧丙烷为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷中的一种，反应的溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种；

8、s2、化合物ⅲ的制备：将化合物ⅱ与氧化剂、tempo、碳酸氢钠和溴化钠发生tempo氧化反应，得到化合物ⅲ，其中，氧化剂为次氯酸钠、次溴酸钠、次碘酸钠中的一种，反应的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种；

9、s3、化合物ⅳ的制备：使化合物ⅲ在碱性条件下进行反应，得到化合物ⅳ，其中，碱性条件的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，反应的溶剂为水、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜的一种；

10、s4、化合物ⅴ的制备：将化合物ⅳ和催化酶系依次加入到磷酸盐缓冲溶液中后，搅拌条件下继续加入3-环戊基-3-氧代丙腈(ⅱ)，经酶催化不对称还原生成化合物ⅴ，其中，催化酶系、磷酸盐缓冲溶液、3-环戊基-3-氧代丙腈(ⅱ)的用量比为2～4g:0.15～0.4l:1g，催化酶系为d-葡萄糖、d-葡萄糖脱氢酶、还原型辅酶ⅱ和转氨酶y的组合物，四者的质量比为20～50:1～3:1～3:1。

11、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

12、1.本发明的成本投入较低，合成路线较短，无需使用三苯基膦这类固废产生较多的原料，固废等副产物少，且反应条件要求不高，反应过程中得到的中间体大部分不需纯化，可直接进行下一步反应，后处理方便，极大地提升了生产效率和收率，适合工业化大规模生产，同时，本发明中利用氨基转移酶高效温和地合成立体专一性的手性胺，反应条件温和，整个反应过程绿色安全，不存在安全隐患，且进一步减少了副产物的生成，有利于大批量地合成，提升了生产效率和收率；

13、2.本发明的反应中可使用无需手性的环氧氯丙烷，无需昂贵的贵金属催化剂，且使用的物料为如次氯酸钠、氢氧化钠等成本较为低廉的物料，有效地保证了成本的降低，同时进一步减少副产物的生成，提高了收率；

14、3.本发明中的盐酸使用较少，有效地降低了对设备的腐蚀程度，从而进一步提高了生产中的安全性。

技术特征：

1.一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，具体合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，具体合成步骤如下：

3.根据权利要求2所述的一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，s1中，卤代环氧丙烷中的卤素为氯或溴，卤代环氧丙烷为环氧氯丙烷、环氧溴丙烷中的一种。

4.根据权利要求2所述的一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，s1中，反应的溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯中的一种。

5.根据权利要求2所述的一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，s2中，氧化剂为次氯酸钠、次溴酸钠、次碘酸钠中的一种。

6.根据权利要求2所述的一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，s2中，反应的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种。

7.根据权利要求2所述的一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，s3中，碱性条件的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。

8.根据权利要求2所述的一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，s3中，反应的溶剂为水、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜的一种。

9.根据权利要求2所述的一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，s4中，催化酶系、磷酸盐缓冲溶液、3-环戊基-3-氧代丙腈(ⅱ)的用量比为2～4g:0.15～0.4l:1g。

10.根据权利要求2所述的一种沙库必曲中间体的合成方法，其特征在于，s4中，催化酶系为d-葡萄糖、d-葡萄糖脱氢酶、还原型辅酶ⅱ和转氨酶y的组合物，四者的质量比为20～50:1～3:1～3:1。

技术总结
本发明公开了一种沙库必曲中间体即(R)‑3‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑2‑氨基丙烷‑1‑醇的合成方法，涉及药物合成技术领域，所述合成路线为以4‑溴联苯为化合物Ⅰ作为起始原料，在镁、环氧卤代丙烷和碘化亚铜的作用下得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经TEMPO氧化反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经碱水解生成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ在转氨酶的作用下生成化合物Ⅴ，即沙库必曲中间体。本发明的成本低，合成路线较短，副产物少，且后处理方便，极大地提升了生产效率和收率，适合工业化大规模生产，同时，本发明中利用氨基转移酶高效温和地合成立体专一性的手性胺，绿色安全，不存在安全隐患，且进一步减少了副产物的生成，有利于大批量地合成，提升了生产效率和收率。

技术研发人员：李袁睿,李泽标,吴洪当,刘平,顾文超,丁海明
受保护的技术使用者：南通常佑药业科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12