S-217622中间体的一锅法制备方法及应用

本发明属于有机合成，具体涉及一种s-217622中间体的一锅法制备方法及应用。

背景技术：

1、新冠病毒感染是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)引起的一种急性呼吸道传染病，该病毒传播非常迅速。恩赛特韦(s-217622)被认为是第一种口服活性、非共价、非肽sars-cov-23cl蛋白酶抑制剂，它解决了肽共价抑制剂的缺点，并具有良好的药物代谢和药代动力学(dmpk)特征。

2、式i所示化合物是恩赛特韦的关键中间体，中国专利cn15260166a中公开了一种合成方法如下所示：

3、

4、具体为原料在碱性条件下进行1位n的烷基化，接着在酸性条件下脱叔丁基保护后，再次在碱性条件下与氯甲基三唑反应制备获得。

5、上述合成方案中叔丁基作为保护基团需在3位n烷基化反应中先去除，而脱保护基是酸性条件，烷基反应又是碱性条件，这一保护基的引入势必导致反应在碱性和酸性条件之间切换。最后一步的烷基化反应产率仅为45％，这导致四个步骤的总产率更是低至28％。

6、而中国专利cn114644621a中公开了另一条合成路线，如下所示：

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8、该方案中通过先进行3位n的烷基化(式ii化合物)，再进行1位n的烷基化，避免了进行3位n的叔丁基保护及脱保护，也就是克服了酸碱反应环境交替的弊端，但是其用到了一种原料为1-甲基-3-异氰酸酯甲基-1h-1,2,4-三唑，因异氰酸基极不稳定，并且所用原料的使用范围较窄，因此并无市售来源，而如果按此路线实施，需要先进行这一原料的合成，文献的实施例一也给出了合成方法，反应中需用到三光气，并且提纯困难，以一油状物进行后续反应。可见该路线也存在工业化生产中不太理想的环节。

9、因此，研发一种简单、绿色、高效的合成方案来制备关键中间体式i所示化合物，对恩赛特韦具有重要意义和价值。

技术实现思路

1、本发明提供了一种s-217622中间体的一锅法制备方法及应用，用以解决目前合成路线后处理费时费力，用到或产生大类化学污染物的问题。

2、为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：所述s-217622中间体的一锅法制备方法，所述s-217622中间体为式ii化合物，其以2-乙基异硫脲或其盐(式iii)化合物为起始原料，在反应溶剂中，加入碱性试剂，并分阶段加入n,n-羰基二咪唑(cdi)、甲基-三唑苄胺或其盐(式iv化合物)以及n,n-羰基二咪唑(cdi)进行反应，最终获得式ii化合物。

3、可选地，所述制备方法分三个阶段投料，具体包括：

4、第一阶段，溶剂中加入式iii化合物、第一批cdi及第一批碱性试剂，待式iii化合物反应完全后进入第二阶段；

5、第二阶段，加入第二批碱性试剂和式iv化合物，待式iv化合物反应完全后进入第三阶段；

6、第三阶段，投入第二批cdi及第三批碱性试剂，反应完全获得产物式ii化合物。

7、可选地，所述三批碱性试剂相同，选自n,n-二异丙基乙胺(dipea)或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)。

8、可选地，所述第一批cdi、第一批碱性试剂与式iii化合物投料的摩尔量比为(1.0-1.2)∶(1-1.2)∶1。

9、此步反应可较为彻底，保证无cdi过多残留才能保证第二阶段反应时不会因cdi产生较多杂质影响收率及后续反应。

10、可选地，所述第二批碱性试剂和式iv化合物投料比按式iii化合物计，第二批碱性试剂、式iv化合物和式iii化合物的摩尔量比为(2.0-2.5)∶(0.9-1.1)∶1。

11、式iv化合物在此反应条件下易发生自缩合，产生副产物，因此需把控好碱性试剂及式iv化合物的用量，保证高收率。

12、可选地，所述第二批cdi及第三批碱性试剂投料比按式iii化合物计，第二批cdi、第三批碱性试剂和式iii化合物的摩尔比为(1-1.5)∶(2-2.5)∶1。

13、可选地，所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)或乙腈(mecn)。

14、可选地，所述式iii化合物为2-乙基异硫脲氢溴酸盐，所述式iv化合物为甲基-三唑苄胺盐酸盐。

15、本发明还提供了s-217622另一种中间体的一锅法制备方法，所述s-217622中间体为式i化合物，采用上述制备方法获得式ii化合物时，不做后处理直接向反应体系内加入无机碱及2,4,5-三氟-卤化苄(式v)化合物进行烷基化反应，获得式i化合物。

16、可选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钠或碳酸钾。

17、可选地，所述式v化合物为2,4,5-三氟-氯化苄或2,4,5-三氟-溴化苄。

18、本发明还提供上述s-217622中间体在制备s-217622化合物中的应用。

19、本发明提供的技术方案与现有技术相比具有如下优势：通过合理的物料选择及投料，实现了多步反应的可在近似反应环境下进行，反应条件温和，易操作，最重要的是完全省略了各步反应中间的提纯处理过程，总收率高达53％，省时省力且环保，具有理想的应用前景。

技术特征：

1.一种2-17622中间体的一锅法制备方法，其特征在于，所述s-217622中间体为式ii化合物，其以2-乙基异硫脲或其盐化合物为起始原料，在反应溶剂中，加入碱性试剂，并分阶段加入cdi、甲基-三唑苄胺或其盐以及cdi进行反应，最终获得式ii化合物

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述制备方法分三个阶段投料，具体包括：

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述三批碱性试剂相同，选自dipea或dbu。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述第一批cdi、第一批碱性试剂与式iii化合物投料的摩尔量比为(1-1.2)∶(1-1.2)∶1。

5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述第二批碱性试剂和式iv化合物投料比按式iii化合物计，第二批碱性试剂、式iv化合物和式iii化合物的摩尔量比为(2.0-2.5)∶(0.9-1.1)∶1。

6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述第二批cdi及第三批碱性试剂投料比按式iii化合物计，第二批cdi、第三批碱性试剂和式iii化合物的摩尔比为(1.0-1.5)∶(2-2.5)∶1。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述溶剂选自dmf、dmso或mecn。

8.一种s-217622中间体的一锅法制备方法，所述s-217622中间体为式i化合物，其特征子在于，采用权利要求1-7任一所述制备方法反应至式ii化合物时，不做后处理直接向反应体系内加入无机碱及2,4,5-三氟-卤化苄化合物进行烷基化反应，获得式i化合物；

9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钠或碳酸钾。

10.权利要求1-9任一中间体在制备s-217622化合物中的应用。

技术总结
本发明属于有机合成技术领域具体涉及S‑217622中间体的一锅法制备方法及应用。所述S‑217622中间体的制备方法，其以2‑乙基异硫脲或其盐化合物为起始原料，在反应溶剂中，加入碱性试剂，并分阶段加入CDI、甲基‑三唑苄胺或其盐以及CDI进行反应，而最终获得产物。获得的中间体可用于制备S‑217622化合物。本发明提供的技术方案通过合理的物料选择及投料，实现了多步反应的可在近似反应环境下进行，反应条件温和，易操作，最重要的是完全省略了各步反应中间的提纯处理过程，总收率高达53％，省时省力且环保，具有理想的应用前景。

技术研发人员：陈伟铭,胡威
受保护的技术使用者：赣南医学院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13