一种吲哚啉类化合物的合成方法

本发明属于有机化合物合成，具体涉及一种吲哚啉类化合物的合成方法。

背景技术：

1、吡咯并吲哚啉和呋喃并吲哚啉由于其特殊的结构骨架，广泛存在于天然产物和生物活性化合物中。近年来，对这些结构的合成研究引起了科学界的广泛关注。例如，chimonanthine是腊梅中的一种生物碱，能够抑制酪氨酸酶及酪氨酸酶相关蛋白的表达，抑制黑色素的形成。madindoline a和b是从硝孢链霉菌的代谢物中提取出的，经研究发现，其具有抑制肿瘤细胞生长的作用。physostigmine是从毒扁豆种子中提出的生物碱，具有治疗青光眼、重症肌无力和阿尔茨海默病的作用。

2、

3、在色胺、色醇及其衍生物的氧化环化策略中，溴环化是构建吡咯并吲哚啉和呋喃并吲哚结构应用最广泛的反应之一。此外，c3位的溴原子可以进一步转化，从而得到天然产物以及具有生物活性的化合物。近些年来，在许多报道中，此类反应的效率得到了显著的提高以及不对称卤环化反应得到了迅速的发展，但在消除或减少方案中使用的化学计量卤化剂或末端氧化剂产生的危险有机副产物方面，却鲜有报道。常用的溴代试剂如nbs做溴源，操作相对简单、对多种官能团耐受性强，且大多数情况下产率较高，是应用最广泛的氧化剂。但是其原子利用率不高，副产物是分子量相对较大的丁二酰亚胺，不符合绿色化学的要求。

4、因此，开发一种绿色环保、成本低、且步骤简洁的制备溴代吡咯并吲哚啉和呋喃并吲哚啉及其衍生物的新方法具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、本发明克服了传统构建溴代吡咯并吲哚啉和呋喃并吲哚啉及其衍生物的方法的不足，创新性地发展了一种绿色、低毒、环境友好的吲哚啉类化合物的合成方法。

2、具体技术方案如下：

3、一种吲哚啉类化合物的合成方法，包括如下过程：在室温，空气或氧气条件下，如式(ⅰ)所示的化合物内加入催化剂和溴源，于溶剂中反应制备得到如式(ii)所示的吲哚啉类化合物，催化剂为亚硝酸盐，反应过程如下：

4、

5、其中，r1为酰基或酯基；取代基r2取代或不取代，取代时r2为烷基或芳基；取代基r3取代或不取代，取代时r3为烷基、烷氧基或卤素；r4为酰基或酯基；取代基r5取代或不取代，取代时r5为酯基。

6、优选地，r1是乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、叔丁氧羰基或甲氧羰基；r2是甲基或苯基；r3是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或苄氧基；r4是乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基或甲氧羰基；r5是甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或叔丁氧羰基。

7、进一步地，所述催化剂亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银中的任意一种或任意几种的组合。优选地，催化剂为亚硝酸钠。

8、进一步地，所述溴源为氢溴酸(aq.33％)、氢溴酸(aq.40％)、氢溴酸(aq.48％)、氢溴酸(33％in acoh)、吡啶氢溴酸、三乙胺氢溴酸中的任意一种或任意几种的组合。优选地，溴源为氢溴酸(aq.48％)。

9、进一步地，所述溶剂是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙腈、丁腈、戊腈中任意一种或任意几种的组合。优选地，溶剂为乙腈。

10、进一步地，所述催化剂的摩尔用量为如式(ⅰ)所示的化合物用量的2％-20％。优选地，用量为15％。

11、进一步地，如式(ⅰ)所示的化合物与溴源的摩尔用量比为1:1-1:5。优选地，两者用量比例为1:3。

12、本发明具有以下优点：a)本发明的化合物制备实现了克级规模反应，具有实用性，具有广泛应用前景；b)催化剂、溴源试剂便宜易得、稳定；c)步骤简洁，反应在室温、空气条件下即可进行，条件较为温和；d)反应较为绿色环保。

技术特征：

1.一种吲哚啉类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下过程：在室温，空气或氧气条件下，如式(ⅰ)所示的化合物内加入催化剂和溴源，于溶剂中反应制备得到如式(ii)所示的吲哚啉类化合物，催化剂为亚硝酸盐，反应过程如下：

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于r1是乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、叔丁氧羰基或甲氧羰基；r2是甲基或苯基；r3是氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或苄氧基；r4是乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基或甲氧羰基；r5是甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或叔丁氧羰基。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银中的任意一种或任意几种的组合。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溴源为氢溴酸(aq.33％)、氢溴酸(aq.40％)、氢溴酸(aq.48％)、氢溴酸(33％in acoh)、吡啶氢溴酸、三乙胺氢溴酸中的任意一种或任意几种的组合。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙腈、丁腈、戊腈中任意一种或任意几种的组合。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂的摩尔用量为如式(ⅰ)所示的化合物用量的2％-20％。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，如式(ⅰ)所示的化合物与溴源的摩尔用量比为1:1-1:5。

技术总结
本发明公开了一种吲哚啉类化合物的合成方法，包括如下过程：在室温，空气或氧气条件下，如式(Ⅰ)所示的化合物内加入催化剂和溴源，于溶剂中反应制备得到如式(II)所示的吲哚啉类化合物，催化剂为亚硝酸盐，反应过程如下：其中，R1为酰基或酯基；取代基R2取代或不取代，取代时R2为烷基或芳基；取代基R3取代或不取代，取代时R3为烷基、烷氧基或卤素；R4为酰基或酯基；取代基R5取代或不取代，取代时R5为酯基。本发明通过使用易获得且廉价的试剂进行溴代反应，反应条件温和，底物适用范围广泛，步骤简洁，易于操作；反应中无需加入额外氧化剂；反应放大后反应效率高，是具有实用价值的一种绿色、环保、安全的溴代反应方法。

技术研发人员：陈芬儿,李加威,肖霄
受保护的技术使用者：浙江工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/7/4