一种高纯度的仑伐替尼精制方法与流程

本发明涉及一种高纯度的仑伐替尼精制方法。

背景技术：

1、仑伐替尼，化学式(ⅱ)是一种多靶点受体酪氨酸激酶(rtk)抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括vegfr1-3、fgfr1-4、pdgfrα、kit、ret在内的一系列调节因子。于2015年被fda(美国食品药品监督管理局)及ema(欧洲药品管理局)批准用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。于2016年被fda及ema相继批准，甲磺酸仑伐替尼胶囊联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。2018年8月，美国fda批准仑伐替尼用于不可手术的肝细胞癌一线治疗。2018年9月，中国国家药品监督管理局(nmpa)批准用于晚期肝癌一线治疗。

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3、研究发现，在其众多的基因毒杂质中，化学式(ⅰ)所示的化合物为典型基因毒杂质。源于中间体及api降解的产物，原研日本卫材的专利(专利号：cn106660964a)报道了关于该杂质的控制，通过工艺及精制可以达到350ppm。

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技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中仑伐替尼的精制过程中，杂质(ⅰ)含量高(0.2％～0.4％)、需要多次精制才能达到原料药要求、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种仑伐替尼的精制方法。本发明的精制方法制得的产品纯度高(hplc纯度大于99.80％、单一杂质小于0.10％，杂质(ⅰ)小于70ppm)、精制收率高(81％～87％)、生产成本低、适合于工业化生产。

2、本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

3、本发明提供了一种仑伐替尼的精制方法，其包括以下步骤：在良性有机溶剂与仑伐替尼粗品形成的溶液中，滴加非良性溶剂，冷却，析晶，得到仑伐替尼即可；

4、所述的良性有机溶剂为dmf和nmp所述的非良性溶剂为丙酮/水混合溶液或者异丙醇；所述的仑伐替尼粗品的hplc纯度在95.0％～98.0％。

5、在所述的仑伐替尼的精制方法中，所述的良性溶剂dmf或nmp与所述的仑伐替尼的体积质量比值优选1ml/g～30ml/g，进一步优选5ml/g～15ml/g，例如5ml/g或10ml/g。

6、在所述的仑伐替尼的精制方法中，所述的非良性溶剂与所述的仑伐替尼的体积质量比值优选1ml/g～40ml/g，进一步优选5ml/g～25ml/g，例如10ml/g或20ml/g。

7、在所述的仑伐替尼的精制方法中，所述的“有机溶剂与仑伐替尼粗品形成的溶液”的温度优选45℃～90℃，进一步优选65℃～85℃，例如65℃、75℃或85℃。

8、在所述的仑伐替尼的精制方法中，所述的冷却的温度优选-15℃～25℃，进一步优选-5℃～10℃，例如0℃、5℃或10℃。

9、所述的仑伐替尼的精制方法优选采用以下步骤：将仑伐替尼粗品和良性有机溶剂混合，加热溶解，加入非良性溶剂，冷却，析晶，过滤，洗涤，干燥得到仑伐替尼即可。

10、所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的干燥优选真空干燥。所述的真空干燥的温度优选60℃～70℃；所述的真空干燥的时间优选15小时～30小时，例如20小时；所述的真空干燥的压强优选-0.01mpa～-0.1mpa。所述的洗涤优选采用非良性有机溶剂进行洗涤，所述的洗涤的次数优选1次～3次。

11、本发明中，所述“室温”指常规意义上的室内温度，一般指10℃-35℃。

12、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施方式。

13、本发明的积极进步效果在于：

14、(1)通过本发明提供的仑伐替尼精制方法，可将式(ⅰ)杂质控制在50mmp或者更少，hplc纯度大于99.80％、最大单杂小于0.10％。

15、(2)本发明提供的仑伐替尼精制方法，步骤简单、可操作性强、可应用工业生产。

技术特征：

1.一种仑伐替尼的精制方法，其特征在于，其包括以下步骤：在良性有机溶剂与仑伐替尼粗品形成的溶液中，滴加非良性溶剂，冷却，析晶，得到仑伐替尼即可；

2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的良性溶剂dmf或nmp与所述的仑伐替尼的体积质量比值为1ml/g～30ml/g。

3.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述的良性溶剂dmf或nmp与所述的仑伐替尼的体积质量比值为5ml/g～15ml/g。

4.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的非良性溶剂与所述的仑伐替尼的体积质量比值为1ml/g～40ml/g。

5.如权利要求4所述的精制方法，其特征在于，所述的非良性溶剂与所述的仑伐替尼的体积质量比值为5ml/g～25ml/g。

6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的“有机溶剂与仑伐替尼粗品形成的溶液”的温度为45℃～90℃。

7.如权利要求6所述的精制方法，其特征在于，所述的“有机溶剂与仑伐替尼粗品形成的溶液”的温度为65℃～85℃。

8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的冷却的温度为-15℃～25℃。

9.如权利要求8所述的精制方法，其特征在于，所述的冷却的温度为-5℃～10℃。

10.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，将仑伐替尼粗品和良性有机溶剂混合，加热溶解，加入非良性溶剂，冷却，析晶，过滤，洗涤，干燥得到仑伐替尼即可；

技术总结
本发明公开了一种仑伐替尼的精制方法，通过在良性有机溶剂与仑伐替尼粗品形成的溶液中，滴加非良性溶剂，冷却，析晶，得到仑伐替尼即可；良性有机溶剂为DMF和NMP所述的非良性溶剂为丙酮/水混合溶液或者异丙醇；仑伐替尼粗品的HPLC纯度在95.0％～98.0％。通过本发明提供的仑伐替尼精制方法，可将式(Ⅰ)杂质控制在50mmp或者更少，HPLC纯度大于99.80％、最大单杂小于0.10％。本发明提供的仑伐替尼精制方法，步骤简单、可操作性强、可应用工业生产。

技术研发人员：宋彦彬
受保护的技术使用者：江苏希迪制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12