具有抗癌活性的ADP-核糖结合肽及其用途的制作方法

本发明涉及一种具有抗癌活性的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，adp)-核糖结合肽，具体地，涉及具有特定氨基酸序列的adp-核糖结合肽(adp-ribose bindingpeptide)及其修饰物，以及将其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物和用于辅助抗癌的药物组合物。

背景技术：

1、多聚腺苷二磷酸核糖基化(poly adp-ribosylation，parylation)是翻译后修饰(post-translation modification)过程之一，是指在par聚合酶作用下，adp-核糖聚合物((poly(adenosine diphosphate-ribose))通过共价键附着至蛋白质的过程。通过多聚腺苷二磷酸核糖基化可生成高分子adp-核糖链，其不是如乙酰化或甲基化等的小分子水平的修饰，而是能够诱导一种不表现出泛素化(ubiquitination)或类泛素化(sumoylation)等的形态的独特的细胞内生化作用。多聚腺苷二磷酸核糖基化的平衡在dna损伤修复、转录调节、染色质结构变化、氧化/还原稳态、细胞内各种信号的传导、非膜结构(non-membrane)的形成、宿主-病原体的相互作用和rna代谢的调节中起着重要作用(juan et al.,cancers,2020,12(3):739)。

2、多聚腺苷二磷酸核糖基化涉及全身性疾病的发病，包括癌症、病毒感染和神经退行性疾病。尤其，由于多聚腺苷二磷酸核糖基化源于parp-1的激活，故以抑制parp-1活性的方法，将卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和其他癌症作为目标的抗癌功效是已公知的(j mateoet al.,ann oncol.,2019,30(9):1437)。

3、与多聚腺苷二磷酸核糖基化介导的细胞凋亡相关的生化机制信息最近才为人所知，其中，多聚腺苷二磷酸核糖基化的激活代表性地通过三个主要途径诱导细胞凋亡(rebecca gupte et al.,genes dev.2017,31(2):101)。

4、nad+的枯竭可损害由细胞能量危机(atp枯竭)而发生的细胞代谢，尤其是氧化磷酸化过程。有人认为：由于较大范围的dna损伤而被诱导的多聚腺苷二磷酸核糖基化的激活会消耗nad+，且这种作用的后续效果可导致细胞凋亡。

5、此外，dna修复后从核释放的par聚合物可以释放细胞质中捆绑于线粒体膜的细胞凋亡诱导因子，从而激活将细胞凋亡诱导因子募集到核内部的通路。当细胞凋亡诱导因子转移到细胞核时，它们通过介导大规模dna片段化来诱导细胞凋亡。已知基于多聚腺苷二磷酸核糖基化的能量耗竭和细胞凋亡诱导因子与控制蛋白激酶-磷酸酶通路(如pi3k-akt通路或map激酶通路)的par的信号传导相关，且这种par依赖性细胞凋亡过程在很大程度上导致凋亡机制的复杂性。

6、并且，虽然尚未揭示明确的生化机制，但据报道，通过parp-1的自聚腺苷二磷酸核糖基化(autoparylation)可以降解parp-1本身并诱导细胞凋亡。然而，为了防止这种凋亡过程，癌症可以通过激活多种蛋白质分解酶来降解参与癌症的存活所需的各种生化过程的多余par聚合物，从而巧妙地避免这种凋亡作用。

7、因此，与尝试抑制多聚腺苷二磷酸核糖基化(例如，现有的parp-1抑制剂)相反地，激活多聚腺苷二磷酸核糖基化或者抑制par聚合物的降解也可以成为发现有效抗癌疗法的一个策略。尤其，与正常细胞相比，经历完全不同的代谢过程的癌细胞特定领域中，激活多聚腺苷二磷酸核糖基化或者抑制par聚合物的降解可以被认为是非常有前途的目标。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题

2、本发明人为了开发新型抗癌剂而锐意努力的结果，确认了通过本发明的具有新型氨基酸序列的肽与adp-核糖的结合，最终使得在细胞内各种降解酶或信号传导蛋白的作用下无法使用adp-核糖或par聚合物，由此过度激活多聚腺苷二磷酸核糖基化，扰乱par聚合酶的分解过程，因这种扰乱的结果能诱导癌细胞的凋亡，从而能够表现出划时代的抗癌功效，由此完成了本发明。

3、技术方案

4、本发明的一目的在于，提供一种具有选自由seq id no:1至seq id no:14组成的组中的任意一种氨基酸序列的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，adp)-核糖结合肽。

5、本发明的另一目的在于，提供一种编码所述肽的多核苷酸。

6、本发明的另一目的在于，提供包含所述多核苷酸的载体和转化体。

7、本发明的另一目的在于，提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，所述药物组合物包含所述肽或其药学上可接受的盐作为活性成分；以及一种增强对第二抗癌剂的反应性的用于辅助抗癌的药物组合物和一种增强对放射线抗癌治疗的反应性的用于辅助抗癌的药物组合物。

8、本发明的另一目的在于，提供一种用于预防或治疗癌症的所述肽或其药学上可接受的盐的用途；以及一种癌症的预防或治疗方法，其中，该方法包括向需要所述肽或其药学上可接受的盐的个体给药的步骤。

9、发明的效果

10、本发明的adp-核糖结合肽通过在癌细胞中积累adp-核糖，从而破坏细胞的平衡来导致癌细胞凋亡，但不会对正常细胞表现出毒性，由此优异的抗癌效果。并且，当施用其他抗癌剂或者进行放射线抗癌治疗时联合给药的情况下，能够增强对抗癌剂或放射线治疗的反应性，因此作为抗癌辅助剂也具有非常优异的效果。

技术特征：

1.一种adp-核糖结合肽，其中，

2.根据权利要求1所述的adp-核糖结合肽，其中，

3.根据权利要求2所述的adp-核糖结合肽，其中，

4.根据权利要求2所述的adp-核糖结合肽，其中，

5.一种编码权利要求1至权利要求4中任意一项所述的adp-核糖结合肽的多核苷酸。

6.一种包含权利要求5所述的多核苷酸的载体。

7.一种包含权利要求5所述的多核苷酸的转化体。

8.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，

9.根据权利要求8所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，

10.根据权利要求8所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，

11.一种用于辅助抗癌的药物组合物，其能增强对第二抗癌剂的反应性，其中，

12.根据权利要求11所述的用于辅助抗癌的药物组合物，其中，

13.根据权利要求11所述的用于辅助抗癌的药物组合物，其中，

14.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中，

15.一种用于辅助抗癌的药物组合物，其能增强对放射线抗癌治疗的反应性，其中，

16.根据权利要求15所述的用于辅助抗癌的药物组合物，其中，

技术总结
本发明涉及一种具有抗癌活性的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)‑核糖结合肽，具体地，涉及具有特定氨基酸序列的ADP‑核糖结合肽及其修饰物，及将其作为活性成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物，以及用于辅助抗癌的药物组合物。本发明的ADP‑核糖结合肽通过在癌细胞中积累ADP‑核糖，从而能破坏细胞的平衡来导致癌细胞凋亡，但不会对正常细胞表现出毒性，由此表现出优异的抗癌效果。并且，当施用其他抗癌剂或者进行放射线抗癌治疗时联合给药的情况下，能增强对抗癌剂或放射线治疗的反应性，因此作为抗癌辅助剂也具有非常优异的效果。

技术研发人员：郑勤永,朴敏希
受保护的技术使用者：股份公司佛斯因迈尔斯
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14