作为LTA4H的抑制剂的杂芳基氨基丙醇衍生物的制作方法

本发明涉及具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，及它们抑制lta4h的用途。因此，本发明化合物可以用于治疗涉及lta4h的疾病和/或障碍。此类疾病和/或障碍包括例如炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症。本发明进一步涉及包含所述具有式(i)的新型杂芳基氨基丙醇衍生物的药物组合物，使用所述化合物治疗各种疾病和障碍的方法以及用于制备所述新型化合物的工艺。

背景技术：

1、白三烯a4水解酶(lta4h)催化lta4水解产生ltb4。ltb4刺激例如可能涉及白细胞趋化性或细胞因子释放的一系列促炎症反应。此外，抑制lta4h进一步增加了抗炎症、促炎症消退脂氧素a4的生物合成，该抗炎症、促炎症消退脂氧素a4可以促进慢性炎症的消退。因此，lta4h抑制可能对如下疾病有益，其中慢性非可控性炎症可能是病理学的关键组分，并且似乎包括广泛的自身炎症和自身免疫疾病。

技术实现思路

1、本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是lta4h抑制剂。本发明进一步提供了治疗由lta4h介导的疾病和/或障碍的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的lta4h抑制剂。

2、本文描述了本发明的各种实施例。在某些方面中，本文提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：

3、或其药学上可接受的盐，

4、其中：

5、环b是5元环杂芳基；

6、r1是h或c1-4烷基；

7、x1是n或ch；

8、x2是n或cr2，其中r2是h或c1-4烷基；

9、r3是：

10、

11、x3是n或ch；

12、x4是n或ch；

13、y是o、nra或ch2；并且ra是h或c1-4烷基；

14、r4选自由以下组成的组：卤代、卤代c1-4烷氧基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、c1-4烷基、5元杂芳基和c1-5环烷基；并且

15、r5是h或卤代。

16、在另一方面，本发明提供了一种包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。

17、在另一方面，本发明提供了一种组合，特别是药物组合，该组合包含本发明化合物和一种或多种治疗活性剂。

1.一种具有式(i)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(ia)：

3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(ib)：

4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(ic)：

5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(ii)：

6.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(iii)：

7.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(iv)：

8.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(v)：

9.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物，所述化合物具有式(vi)：

10.根据权利要求1、2和5至9中任一项所述的化合物，其中x1是ch；或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r1是h；或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求1、2和4至11中任一项所述的化合物，其中x3是n，并且y是o；或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求1、2和4至12中任一项所述的化合物，其中r5是h或卤代，并且r4选自卤代、卤代c1-4烷氧基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、c1-4烷基、5元杂芳基和c3-5环烷基；或其药学上可接受的盐。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中r4选自环丙基、cl、br、-och3、-ochf2、cf3、吡唑基、噁唑基，并且r5是h或f；或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

16.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。

17.一种组合，所述组合包含治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种治疗活性共药剂。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，用作药物。

19.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗由lta4h抑制介导的疾病和/或障碍。

20.一种治疗受试者中的由lta4h活性介导的疾病和/或障碍的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

21.根据权利要求19所述使用的化合物或根据权利要求20所述的治疗方法，其中所述疾病和/或障碍选自：急性或慢性炎症、过敏反应、变态反应、特应性皮炎、牛皮癣、急性呼吸窘迫综合征、免疫复合物介导的肺损伤和慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤)、胃肠道溃疡、非酒精性脂肪肝病(nafld)、非酒精性脂肪肝炎(nash)、中性粒细胞性皮肤病(包括但不限于坏疽性脓皮病、斯威特氏综合征、痤疮和中性粒细胞性荨麻疹)、免疫复合物介导的肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、自身免疫疾病(包括胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮)、血管炎(包括但不限于皮肤血管炎、白塞氏病和亨诺-许兰紫癜)、心血管障碍(包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、严重下肢缺血、外周动脉闭塞性疾病、肺动脉高压和雷诺氏综合征)、败血症、炎症和神经性疼痛包括关节炎疼痛、牙周病包括牙龈炎、耳部感染、偏头痛、良性前列腺增生、舍格伦-拉松综合征和癌症(包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头颈肿瘤和结直肠癌)。