取代的萘基P38α丝裂原活化的蛋白激酶抑制剂的制作方法

本公开涉及取代的萘基p38α丝裂原活化的蛋白激酶抑制剂、其药物组合物、以及取代的萘基p38α丝裂原活化的蛋白激酶抑制剂及其药物组合物用于治疗疾病的用途。序列表本申请含有已经以ascii格式电子提交的序列表，并且在此通过引用整体并入本文。创建于2022年3月21日的ascii副本命名为67lz-000610pc-349166_sl.txt并且大小为755字节。背景丝裂原活化蛋白激酶(mapk)是处理和调节对广泛的细胞外刺激有应答的细胞特性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。这些酶使蛋白质中丝氨酸或苏氨酸的oh基团磷酸化，并在细胞增殖、分化、存活和凋亡的调节中发挥重要作用。在哺乳动物细胞中，已经鉴定出几种不同的mapk，包括p38 mapk。p38 mapk为一类应答诸如炎症细胞因子和活性氧(ros)的应激刺激的mapk，并且参与广泛的刺激不同生物功能的信号传导通路。例如，已经发现p38 mapk在促炎信号传导网络的调节和细胞因子(包括免疫细胞中的肿瘤坏死因子-α(tnf-α)和白介素-1β(il-1β))的生物合成中起重要作用。研究显示p38 mapk促成慢性炎症的发病机制，从而导致针对p38 mapk抑制剂在诸如类风湿性关节炎和哮喘的炎症性疾病中的应用的临床前或临床试验。p38 mapk包括四种亚型(α、β、γ和δ)。p38αmapk是第一个被鉴定的p38 mapk同种型，并且最先被认为是可以被脂多糖(lps)和炎性细胞因子活化的应激诱导激酶。抑制p38mapk已显示有效缓解诸如类风湿性关节炎、心血管疾病和炎症性疼痛的炎症性疾病的症状。许多p38 mapk催化抑制剂效果不佳并会引起毒性，这可能是由于对非炎症性p38的活性和p38α依赖性反调节应答的丧失。期望可以选择性地阻断某些p38αmapk功能并保持关键的反调节和稳态功能的用于治疗炎性和肿瘤疾病的p38αmapk抑制剂。

背景技术：

技术实现思路

1、根据本发明，化合物具有式(6)结构：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中，

4、r1选自c1-4烷二基、c1-4杂烷二基、取代的c1-4烷二基和取代的c1-4杂烷二基；

5、r2为取代的c5-8杂环烷基；

6、r3选自–c(＝o)–和–s(＝o)2–；并且

7、r4选自–n(r5)2，其中每一个r5独立地选自氢和c1-4烷基。

8、根据本发明，药物组合物包括根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

9、根据本发明，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病通过抑制p38αmapk受体来治疗。

1.一种具有式(6)结构的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中一个或多个取代基中的每一个独立地选自–oh、＝o、–nh2、–no2、c1-6烷基、c1-6环烷基、c6芳基、c1-6杂烷基、c1-6杂环烷基和c5-6杂芳基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中一个或多个取代基中的每一个独立地选自–oh、＝o、–nh2、–no2、c1-3烷基和c1-3杂烷基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中一个或多个取代基中的每一个独立地选自–oh、＝o和c1-3烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中一个或多个取代基中的每一个为＝o。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r1为c1-4烷二基。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r1为乙烷二基。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r1为甲烷二基。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2为取代的c6杂环烷基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中一个或多个杂原子中的每一个独立地选自o和n。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r2为吗啉-4-基。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r2为单取代的吗啉-4-基。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r2为3-取代的吗啉-4-基。

14.根据权利要求12至13中任一项所述的化合物，其中一个或多个取代基中的每一个独立地选自–oh、＝o、–n(r5)2，其中每一个r5独立地选自氢和c1-3烷基。

15.根据权利要求12至13中任一项所述的化合物，其中一个或多个取代基中的每一个为–oh。

16.根据权利要求12至13中任一项所述的化合物，其中一个或多个取代基中的每一个为＝o。

17.根据权利要求12至13中任一项所述的化合物，其中一个或多个取代基中的每一个为–n(r5)2，其中每一个r5独立地选自氢和c1-3烷基。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中r3选自–c(＝o)–和–s(o)2–。

19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中r3为–c(＝o)–。

20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中r3为–s(o)2–。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中r4键合至所述萘基部分的3-位、4-位、5-位、6-位或7-位。

22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中r4键合至所述萘基部分的5-位。

23.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，

24.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，

25.根据权利要求23至24中任一项所述的化合物，其中r2为3-取代的4-吗啉基。

26.根据权利要求23至25中任一项所述的化合物，其中在r2的部分中，取代基为＝o。

27.根据权利要求23至26中任一项所述的化合物，其中r4选自–nh(–ch3)和–n(–ch3)2。

28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为5-氨基-n-(4-((3-氧代吗啉代)甲基)苯基)萘-1-磺酰胺(5)或其药学上可接受的盐：

30.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为5-(甲基氨基)-n-(4-((3-氧代吗啉代)甲基)苯基)萘-1-磺酰胺(2)或其药学上可接受的盐：

31.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为5-(二甲氨基)-n-(4-((3-氧代吗啉代)甲基)苯基)萘-1-磺酰胺(3)或其药学上可接受的盐：

32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制p38αmapk受体。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中所述化合物选择性地抑制p38αmapk受体。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中所述化合物对p38αmapk亚基比对p38βmapk亚基具有更高的结合亲和力。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中所述化合物结合至p38αmapk的选择性结合位点，其中结合袋至少由p38αmapk的残基r49、hl07、ll08和kl65限定。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述化合物与4-氯-n-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)苯甲酰胺竞争性地结合至所述选择性结合位点。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制茴香霉素刺激的hela细胞中由4-氯-n-(4-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)苯甲酰胺诱导的mk2磷酸化。

38.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含用于治疗患者的疾病的治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述疾病通过抑制p38αmapk受体来治疗。

41.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述疾病为癌症。

42.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述疾病为炎症性疾病。

43.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述疾病为自身免疫性疾病。

44.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述疾病选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ards)和慢性阻塞性肺病(copd)。

45.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病通过抑制p38αmapk受体来治疗。

46.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为癌症。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌和黑色素瘤。

48.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为炎症性疾病。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述炎症性疾病选自急性呼吸窘迫综合征、局灶性节段性肾小球肾炎、动脉粥样硬化/急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎症性肠病、克罗恩病、银屑病、狼疮、多发性硬化症、高胆固醇血症的炎症、疼痛、糖尿病和类风湿性关节炎。

50.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为自身免疫性疾病。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述自身免疫性疾病选自狼疮、移植物抗宿主疾病、丙型肝炎诱发的血管炎、i型糖尿病、多发性硬化症、自发性流产、特应性疾病和炎症性肠病。

52.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病为年龄相关性疾病。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述年龄相关性疾病选自听力损失、肌肉退化、沃纳综合征、细胞老化和阿尔茨海默病。

54.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ards)和慢性阻塞性肺病(copd)。

55.一种抑制p38αmapk受体的方法，其包括使所述p38αmapk受体与根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

56.一种抑制患者的p38αmapk受体的方法，其包括向患者施用药理学有效量的根据权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

57.根据权利要求56所述的方法，其中抑制所述p38αmapk受体包括选择性地抑制所述p38αmapk受体。

58.根据权利要求57所述的方法，其中抑制所述p38αmapk受体不会导致p38α依赖性反调节应答的丧失。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述p38α依赖性反调节应答涉及丝裂原和应激活化的蛋白激酶-1(msk1)或msk2。

60.根据权利要求57至59中任一项所述的方法，其中选择性地抑制所述p38αmapk受体稳定内皮或上皮屏障功能。

61.根据权利要求57至60中任一项所述的方法，其中选择性地抑制所述p38αmapk受体减少炎症。

62.根据权利要求57至61中任一项所述的方法，其中选择性地抑制所述p38αmapk受体减轻kps诱导的肺损伤。

63.根据权利要求57至62中任一项所述的方法，其中选择性地抑制所述p38αmapk受体调节白细胞运输。

64.根据权利要求57至63中任一项所述的方法，其中选择性地抑制所述p38αmapk受体调节细胞因子表达。