作为TRPA1抑制剂的尿嘧啶衍生物的制作方法

本公开内容提供某些尿嘧啶衍生物，其为瞬时受体电位锚蛋白1(trpa1)抑制剂且因此可用于治疗可通过抑制trpa1治疗的疾病。还提供含有其的药物组合物及制备所述化合物的方法。

背景技术：

1、瞬时受体电位信道(trp信道)为主要位于许多哺乳动物细胞类型的质膜上的一组电压闸控离子信道。存在大约30种结构相关的trp信道，其分为以下群组：trpa、trpc、trpm、trpml、trpn、trpp及trpv。瞬时受体电位阳离子通道亚家族a成员1(trpa1)(也称为瞬时受体电位锚蛋白1)为trpa基因亚家族的唯一成员。在结构上，trpa信道的特征在于多个n-末端锚蛋白重复(在人类trpa1的n-末端中约14个)，此产生锚蛋白名称的“a”(montell,2005)。

2、trpa1高度表达于服务于皮肤及肺二者的背根及结节神经节中的感觉神经元的质膜中、以及小肠、结肠、胰脏、骨骼肌、心脏、脑、膀胱及淋巴球中(https://www.proteinatlas.org/)以及人类肺纤维母细胞中。

3、trpa1为最著名的环境刺激物的传感器，引起诸如疼痛、寒冷及瘙痒等体感觉形态。trpa1由许多反应性、亲电刺激物(例如，异硫氰酸烯丙酯、活性含氧物)以及非反应性化合物(例如冰素(icilin))激活，其涉及与气喘、慢性肺阻塞性疾病(copd)、特发性肺纤维化(ipf)或病毒后咳嗽相关的咳嗽或慢性特发性咳嗽以及敏感患者的咳嗽。(song及chang,2015；grace及belvisi,2011)。trpa1抑制剂可用于治疗ipf，其中基于显示咳嗽引起tgf-β升高的研究，由于咳嗽与肺损伤之间的联系，咳嗽在ipf中非常普遍(xie等人，2009；froese等人，2016；tschumperlin等人，2003；yamamoto等人，2002；ahamed等人，2008)。sars-cov-2感染导致的急性肺损伤至少部分地经由活性含氧物(ros)介导。ros为trpa1的直接活化剂。此外，经由食用辛辣食物使trpa1去敏被认为调节nrf2路径并减少氧化压力(bousquet等人，2020,bousquet等人，2021)。因此，trpa1抑制剂在治疗新冠病毒(covid-19)/sars-cov-2引起的肺损伤方面具有潜力。trpa1拮抗剂抑制由咳嗽触发因素(例如香烟烟雾提取物(cse)氧化应激、炎性介质释放及抗氧化基因表达下调)触发的钙信号传导(lin等人，2015；wang等人，2019)。trpa1拮抗剂在异位性皮肤炎(oh等人，2013；wilson等人，2013)、接触性皮肤炎(liu等人，2013)、牛皮癣相关的瘙痒(wilson等人，2013)及il-31依赖性瘙痒(cevikbas等人，2014)的研究中为有效的。人类trpa1功能获得与家族性阵发性疼痛综合征相关联(kremeyer等人，2010)。trpa1拮抗剂在偏头痛相关的触摸痛的行为模型中为有效的(edelmayer等人，2012)。与trpa1在支配健康牙齿的三叉神经节中的表达相比，trpa1在支配受损牙齿的三叉神经节中的表达选择性地增加(haas等人，2011)。已知几种麻醉剂为trpa1激动剂，包括异氟醚(matta等人，2008)，此为trpa1抑制剂缓解术后疼痛提供理论基础。trpa1剔除的小鼠及利用trpa1拮抗剂治疗的野生型小鼠显示抗焦虑及抗抑郁样表型(de moura等人，2014)。基于显示ampk与trpa1的间反向调节的机制联系的研究，trpa1抑制剂预期在治疗糖尿病神经病变中具有益处(hiyama等人，2018；koivisto及pertovaara,2013；wang等人，2018)。trpa1剔除小鼠与野生型小鼠相比展现较小的心肌梗塞大小(conklin等人，2019)。trpa1剔除及药理学介入抑制小鼠中tnbs引发的结肠炎(engel等人，2011)。在小鼠脑缺血模型中，trpa1剔除及trpa1拮抗剂减少髓鞘损伤(hamilton等人，2016)。在痛风的尿酸单钠小鼠模型中，尿酸盐晶体和关节炎症在trpa1剔除小鼠中减少(moilanen等人，2015)。大鼠中的trpa1缺失在急性痛风发作的大鼠模型中改善关节炎症及痛觉过敏(trevisan等人，2014)。trpa1的激活引发在骨关节炎软骨细胞中引发炎症反应(nummenmaa等人，2016)。trpa1抑制及基因缺失减少骨关节炎小鼠软骨细胞及鼠类软骨中的炎症介质(nummenmaa等人，2016)。最后，trpa1剔除小鼠在mia诱发的膝肿胀模型中展现骨关节炎肢体的负重改良(horvath等人，2016)。trpa1差异表现于膀胱出口阻塞的大鼠的膀胱上皮(du等人，2007)及患者的膀胱上皮(du等人，2008)中。trpa1受体调节减弱脊髓损伤的大鼠模型中的膀胱过度活动(andrade等人，2011)且鞘内给药trpa1拮抗剂减弱患有反射过度排尿的大鼠中环磷酰胺引发的膀胱炎(chen等人，2016)。

4、因此期望提供强效trpa1抑制剂。

5、s.skerratt,progress in medicinal chemistry,2017,第56卷,81-115及d.preti、g.saponaro、a.szallasi,pharm.pat.anal.(2015)4(2),75-94及h.chen,transient receptor potential ankyrin 1(trpa1)antagonists:a patent review(2015-2019),expert opin ther pat.,2020中综述了各种结构类型的trpa1抑制剂。

6、wo2017/060488公开了为trpa1拮抗剂的化合物，其具有以下一般结构式

7、

8、其中在钙通量分析中公开实例53、72、73、86及90的trpa1活性具有小于100nm的ic50。

9、l.schenkel等人，j.med.chem.2016,59,2794-2809公开基于喹唑啉酮的trpa1拮抗剂，其包括以下一般结构式的化合物

10、

11、其中化合物31(其中r为oh)在flipr分析中公开具有ic50 58nm的拮抗trpa1活性且在人类肝微粒体中具有<14μl/min/kg的固有清除率。

技术实现思路

技术特征：

1.一种式(i)化合物，

2.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其中r1选自f、cl、i和ch3。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的式(i)化合物，其a选自：

4.根据权利要求1所述的式(i)化合物，其选自：

5.一种根据权利要求1至4中任一项所述的化合物的盐，特别地药学上可接受的盐。

6.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至4中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防炎症性气道疾病或纤维变性疾病或咳嗽。

9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防特发性肺疾病(ipf)或咳嗽。

技术总结
本公开内容提供某些尿嘧啶衍生物，其为瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)抑制剂且因此可用于治疗可通过抑制TRPA1治疗的疾病。还提供含有其的药物组合物及制备所述化合物的方法。

技术研发人员：F·P·C·宾德尔,M·T·弗莱克,J·威尔瓦契
受保护的技术使用者：勃林格殷格翰国际有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16