IL-34反义剂及其使用方法与流程

背景技术：

技术实现思路

技术特征：

1.一种多核苷酸或其一部分，所述多核苷酸与il-34互补，包含根据以下的核苷酸序列：

2.根据权利要求1所述的多核苷酸，其中不超过10个核苷是化学修饰的。

3.根据权利要求1或2所述的多核苷酸，包含6个2’-moe核苷。

4.根据权利要求1或2所述的多核苷酸，包含8个2’-moe核苷。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的多核苷酸，包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：

6.根据权利要求1-5中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸是il-34反义寡核苷酸。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸是il-34sirna复合物的一部分。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸中的至少一个核苷间连键选自由硫代磷酸酯连键、二硫代磷酸酯连键、磷酸三酯连键、烷基膦酸酯连键、氨基烷基磷酸三酯连键、亚烷基膦酸酯连键、亚膦酸酯连键、磷酰胺连键和氨基烷基磷酰胺连键、硫代磷酰胺连键、硫羰烷基膦酸酯连键、硫羰烷基磷酸三酯连键、硫代磷酸酯连键、硒代磷酸酯连键和硼烷磷酸酯连键组成的组。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸中的全部核苷间连键都是硫代磷酸酯连键。

10.一种药物组合物，包含(a)根据权利要求1-9中任一项所述的多核苷酸或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的赋形剂。

11.一种治疗有相应需要的患者的炎性疾病的方法，所述方法包括向所述有相应需要的患者施用有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的多核苷酸或其药学上可接受的盐，或根据权利要求10所述的药物组合物。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性疾病与增加的il-34表达相关。

13.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病是骨关节炎。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述方法(i)抑制所述患者的细胞中炎性细胞因子的产生；(ii)减少或抑制所述患者的细胞中il-34介导的炎症反应；和/或(iii)减少或抑制所述患者的细胞中il-34介导的巨噬细胞集落刺激因子受体(m-csfr-1)信号传导。

16.根据权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述细胞是肠细胞(例如，肠基质细胞)和/或形成肠纤维狭窄的一部分。

17.一种减少或消除患有炎性疾病的患者的纤维化狭窄的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的多核苷酸或其药学上可接受的盐，或根据权利要求10所述的药物组合物。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述纤维化狭窄位于肠内。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述炎性疾病选自由炎性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、骨关节炎、结肠袋炎、糖尿病(i型和ii型)、组织或器官排斥、多发性硬化、牙周炎症、牙周炎、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、肝炎、鼻窦炎、结肠癌、结肠直肠癌、结肠炎相关性结肠癌、散发性结肠直肠癌、冠状动脉病、干燥综合征(ss)、肥胖症、慢性炎症、肺结节病、皮肤病变、cns炎性疾病和自身免疫性疾病组成的组。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎。

21.根据权利要求19所述的方法，其中所述炎性疾病是骨关节炎。

22.根据权利要求19所述的方法，其中所述炎性疾病是炎性肠病(例如，克罗恩病、胃十二指肠克罗恩病、克罗恩(肉芽肿性)结肠炎、炎性克罗恩病、纤维狭窄性克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞病、微观结肠炎、溃疡性直肠炎、直肠乙状结肠炎、空肠回肠炎、左侧结肠炎、全结肠炎、回肠结肠炎、回肠炎或未定型性结肠炎)。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述炎性肠病是炎性克罗恩病或纤维狭窄性克罗恩病。

24.一种用于预防或治疗纤维化的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的多核苷酸或其药学上可接受的盐，或根据权利要求10所述的药物组合物。

25.根据权利要求26所述的方法，其中所述纤维化是肺纤维化、滑膜纤维化或肠纤维化。

26.根据权利要求26所述的方法，其中所述纤维化选自由肾纤维化、心脏纤维化、心内膜心肌纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化和肾源性系统性纤维化组成的组。

27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述患者患有类风湿性关节炎。

28.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述患者患有骨关节炎。

29.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述患者患有克罗恩病。

30.根据权利要求11-29中任一项所述的方法，其中所述多核苷酸通过关节内、直肠、局部、肠胃外、口服、肺内、气管内、鼻内、透皮或十二指肠内施用。

31.根据权利要求11-30中任一项所述的方法，其中所述患者是人类。

32.根据权利要求1-9中任一项所述的多核苷酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗炎性疾病的药物中的用途。

33.根据权利要求1-9中任一项所述的多核苷酸或其药学上可接受的盐，用作药物。

34.根据权利要求1-9中任一项所述的多核苷酸或其药学上可接受的盐，用于治疗炎性疾病。

35.根据权利要求1-9中任一项所述的多核苷酸或其药学上可接受的盐，用于治疗纤维化。

技术总结
本文公开了与IL‑34互补的多核苷酸，包括IL‑34反义寡核苷酸和IL‑34siRNA，以及用于治疗与IL‑34活性或表达增加相关的炎性疾病，如炎性肠病和/或纤维化的方法。还公开了含有与IL‑34互补的多核苷酸例如IL‑34反义寡核苷酸或IL‑34siRNA的药物组合物，可用于治疗炎性疾病和/或纤维化，以及制备用于治疗炎性疾病和/或纤维化的含有所公开的多核苷酸的药物。

技术研发人员：F·维蒂,M·麦克纳尔蒂,S·贝林维亚
受保护的技术使用者：诺格拉制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/5