作为RON抑制剂的新型吡啶衍生化合物的制作方法

与相关申请的交叉引用本申请要求2021年6月24日提交的韩国专利申请第10-2021-0082699号的优先权利益，所述申请的公开内容整体通过引用并入本文。本发明涉及一种作为蛋白激酶抑制剂的新型化合物。具体来说，本发明涉及一种作为ron抑制剂的新型化合物。

背景技术：

1、已知至少有400种蛋白激酶催化从三磷酸腺苷(atp)到蛋白质底物的磷酸转移反应。在磷酸基团被转移到的靶蛋白中，具体的氨基酸是酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸，因此蛋白激酶通常被称为蛋白酪氨酸激酶(ptk)或丝氨酸/苏氨酸激酶(stk)。

2、蛋白激酶构成了一个结构相关酶的大家族，负责控制细胞内广泛种类的信号传导通路。信号传导通路包括通过磷酸基团转移到靶蛋白的许多其他信号传导通路。这些磷酸化事件充当分子开/关开关，可以调节靶蛋白或蛋白复合物的生物功能。信号传导通路中适合的蛋白激酶功能是激活或失活代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道和泵、转录因子等。由于蛋白质磷酸化控制缺陷而导致的不受控制的信号传导与许多疾病有关，包括炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病、中枢神经系统疾病、血管生成等。

3、几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可以根据其磷酸化的底物进行分类，并且已经鉴定出通常与这些激酶家族中的每一者相对应的序列基序。

4、同时，作为酪氨酸蛋白激酶受体之一的ron(receptor originated from nantes)也被称为巨噬细胞刺激因子1受体(mst1r)，并已被报道促进癌细胞的侵袭和转移。ron的过表达也已知出现在各种肿瘤类型中。

5、肿瘤细胞中酪氨酸蛋白激酶例如ron的激活增加了肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，也提高了肿瘤细胞对细胞凋亡和细胞毒性疗法的抗性。因此，预期靶向酪氨酸蛋白激酶例如ron的选择性小分子激酶调节剂具有治疗其中ron受体等的激活在原发性肿瘤和继发性转移的发生和进展中起到关键作用的癌症的治疗潜力。因此，正在对用于选择性抑制作为酪氨酸蛋白之一的ron的激酶活性的各种抑制剂进行持续的研究。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的一个方面提供了一种具有蛋白激酶抑制活性的新型化合物。

3、本发明的另一方面提供了一种可用于预防或治疗癌症的化合物。

4、本发明的又一方面提供了一种可用于预防或治疗免疫相关疾病的化合物。

5、本发明的又一方面提供了一种可用作ron抑制剂的化合物。

6、技术解决方案

7、为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种下式1的吡啶衍生化合物或其药学上可接受的盐。

8、[式1]

9、

10、在上式1中，

11、上述w是n或ch，

12、上述x是o，

13、上述y选自氢、卤素、c1-c6烷基和c3-c6环烷基，

14、上述z是选自氢、卤素、c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、羟基、羧酸、c1-c6烷基羰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基羰基氧基、硝基、氰基、氨甲酰基、脲、巯基和nr2r3的至少一者，

15、上述r1是氢或c1-c6烷基，

16、上述a表示取代或未取代的含有1至4个选自氮、硫和氧的杂原子的5元杂芳基，其中取代的5元杂芳基的取代基是卤素、胺、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c6-c10芳基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、羟基、羧酸、c1-c6烷基羰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基羰基氧基、硝基、氰基、氨甲酰基、脲、巯基或nr2r3，

17、上述b是氢、c1-c6烷基、取代的c1-c6烷基、c3-c6环烷基、取代的c3-c6环烷基、c2-c6杂环烷基、取代的c2-c6杂环烷基、c6-c10芳基或取代的c6-c10芳基，其中取代基是卤素、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c6-c10芳基，

18、上述r2和r3各自独立地是氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、取代的c3-c6环烷基、c(o)r4或c(o)or5，

19、上述r4是c1-c6烷基、c2-c6烯基或c3-c7环烷基，并且

20、上述r5是c1-c6烷基、c2-c6烯基或c3-c7环烷基，

21、其中所述卤素各自独立地选自f、cl、br和i。

22、根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包括上式1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

23、有利效果

24、本发明可以提供一种新型化合物或其药学上可接受的盐，它们可以通过抑制蛋白激酶特别是ron受体的活性有效地用于治疗各种免疫相关疾病、作为抗癌药物，但本发明的效果不限于此。

1.一种下式1的吡啶衍生化合物或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式2表示：

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中上述a包括选自吡唑、咪唑、三唑、唑、异唑、噻唑和噻吩的杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或被取代基取代的，其中取代的杂芳基的取代基是卤素、胺、c1-c6烷基、卤素取代的c1-c6烷基或c6-c10芳基。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中上述b是c3-c6烷基、c3-c6环烷基、苯基、卤素取代的苯基、c1-c6烷基取代的苯基、c1-c3烷氧基取代的苯基、苯甲基、甲苯基、c1-c3烷基取代的哌啶或四氢吡喃基。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中上述y是氟。

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中上述r1是氢。

7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自

8.一种药物组合物，其包含：根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。