单环吡啶衍生物的合成中间体的制造方法与流程

本发明涉及一种可用作fgfr抑制剂的单环吡啶衍生物的合成中间体的制造方法。

背景技术：

1、单环吡啶衍生物5-((2-(4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-n-甲基-1h-吲哚-1-甲酰胺丁二酸盐(2∶3)

2、

3、(以下也称为“e7090”)具有强效的fgfr(成纤维细胞生长因子受体)抑制作用，并且可用作fgfr激酶相关的肝内胆管癌和乳腺癌的治疗剂(ptl 1和2)。

4、引证文献清单

5、专利文献

6、[ptl 1]国际专利公开号wo 2014/129477

7、[ptl 2]国际专利公开号wo 2016/027781

技术实现思路

1、技术问题

2、e7090的重要中间体的制造方法描述于ptl 1(实例20和22)和ptl 2(实例1)中。

3、ptl 1中的化合物(1g)通过使1-溴-3-甲氧基丙烷与3，4-二羟基苯甲醛(化合物(p1-1))进行反应而合成，但对酚羟基基团的烷基化选择性较低，同时使用剧毒且有害的硝基甲烷将化合物(p 1-3)转化为化合物(p 1-4)，并且通过化合物(p 1-4)的硝化获得的化合物(p 1-5)是爆炸性化合物。而且，通过化合物(p 1-4)将化合物(p 1-3)转化为化合物(p1-5)的步骤都是高度危险的。因此，需要设计一种新的、安全且有效的、产生更高产率的合成途径。

4、

5、描述于ptl 1中的化合物(2i)通过使4-氯吡啶(化合物(p 2-1))与化合物(1g)在碱存在下进行反应而合成，但目标化合物(p 2-2)的产率低，因为除了化合物(p 2-2)之外，由于吲哚氮原子与酚羟基基团的烯丙基化，还产生n，o-二烯丙基化产物。该反应还需要150℃或以上的高温，因此人们正在寻找一种在温和条件下构建杂联芳基主链的方法。

6、

7、本申请的目的在于提供一种制造方法，其能够以高产率和有效的方式合成用于制造e7090的关键中间体，该e7090可用作fgfr抑制剂。

8、问题的解决方案

9、本文提供了可用于制造e7090的合成中间体以及它们的制造方法，该e7090可用作fgfr抑制剂。明确地，本发明提供以下[1]至[7]。

10、[1]一种化合物(2i)或其盐的制造方法：

11、

12、其中该方法包括：

13、2-a)步骤2-a)，其中向化合物(1g)中引入保护基团：

14、

15、而制造化合物(2a)：

16、

17、(其中pg1表示氮保护基团)，

18、2-b)步骤2-b)，其中使步骤2-a)中获得的化合物(2a)与化合物(2b)：

19、

20、(其中x1表示离去基团)，

21、在碱存在下进行反应而制造化合物(2c)：

22、

23、(其中pg1表示与上文指定的相同的基团)，

24、2-c)步骤2-c)，其中使步骤2-b)中获得的化合物(2c)与化合物(2d)：

25、

26、(其中r1表示叔戊基、叔丁基、叔辛基或枯基基团)，

27、在活化剂存在下进行反应而制造化合物(2e)：

28、

29、(其中pg1和r1各自表示与上文指定的相同的基团)，

30、2-d)步骤2-d)，其中将步骤2-c)中获得的化合物(2e)中的pg1去除而制造化合物(2f)：

31、

32、(其中r1表示与上文指定的相同的基团)，

33、2-e)步骤2-e)，其中使步骤2-d)中获得的化合物(2f)与化合物(2g-1)或化合物(2g-2)：

34、

35、(其中式(2g-1)的r2为c1-6烷基基团或c6-10芳基基团，该c1-6烷基基团任选地具有1至3个相同或不同的选自下组的取代基，该组由以下组成：卤素原子和甲氧基基团，并且该c6-10芳基基团任选地具有1至3个相同或不同的选自卤素原子、及甲基、甲氧基和硝基基团的取代基，并且式(2g-2)的x2表示卤素原子)，

36、在碱存在下进行反应而制造化合物(2h)：

37、

38、(其中r1表示与上文指定的相同的基团)，以及

39、2-f)步骤2-f)，其中将步骤2-e)中获得的化合物(2h)中的r1去除而制造化合物(2i)：

40、

41、以及如果需要，步骤2-g)，其中将步骤2-f)中获得的化合物(2i)转化为盐，

42、[2]根据[1]所述的制造方法，其中化合物(2b)为4-硝基吡啶-1-鎓-油酸盐，

43、[3]根据[1]所述的制造方法，其中化合物(2d)为1，1，3，3-四甲基丁基胺，

44、[4]根据[1]所述的制造方法，其中化合物(2d)为枯基胺，

45、[5]根据[1]所述的制造方法，其中该活化剂为对甲苯磺酰氯，

46、[6]一种化合物(1g)的制造方法：

47、

48、其中该方法包括：

49、1-a)步骤1-a)，其中使1，2-(亚甲基二氧基)-4-硝基苯与4-溴苄基醇在碱存在下进行反应而制造化合物(1c)：

50、

51、1-b)步骤1-b)，其中使步骤1-a)中获得的化合物(1c)与甲氧基乙基化剂在碱存在下进行反应而制造化合物(1d)：

52、

53、1-c)步骤1-c)，其中使步骤1-b)中获得的化合物(1d)与氰基甲基化剂在碱存在下进行反应而制造化合物(1f)：

54、

55、以及

56、1-d)步骤1-d)，其中化合物(1g)：

57、

58、通过将步骤1-c)中获得的化合物(1f)的硝基基团转化为氨基基团，去除4-溴苄基基团，且利用酸催化剂进行闭环而制造，以及

59、[7]根据[6]所述的制造方法，其中在步骤1-d)中使用钯催化剂和硫酸。

60、本发明的有益效果

61、本发明可提供一种制造方法，其能够以高产率和有效的方式合成用于制造e7090的关键中间体。

技术特征：

1.一种化合物(2i)或其盐的制造方法：

2.根据权利要求1所述的制造方法，其中化合物(2b)为4-硝基吡啶-1-鎓-油酸盐。

3.根据权利要求1所述的制造方法，其中化合物(2d)为1，1，3，3-四甲基丁基胺。

4.根据权利要求1所述的制造方法，其中化合物(2d)为枯基胺。

5.根据权利要求1所述的制造方法，其中该活化剂为对甲苯磺酰氯。

6.一种化合物(1g)的制造方法：

7.根据权利要求6所述的制造方法，其中在步骤1-d)中使用钯催化剂和硫酸。

技术总结
本发明提供了一种制造方法，其能够以更高产率和更有效的方式合成用于制造E7090的关键中间体(化合物(2i)或其盐、及化合物(1g))，该E7090可用作FGFR抑制剂。

技术研发人员：永井光雄,福山尚,镰田恭明,新岛淳,黑田弘文,唐牛夕辉,村上景一,大森雅之,宫下祐辅,镰田厚,松田将明
受保护的技术使用者：卫材R&D管理有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/11