水杨酸的制造方法与流程

本发明涉及作为各种药品、农药、化学制品等的合成原料或合成中间体有用的水杨酸的制造方法。

背景技术：

1、水杨酸作为各种药品、农药、化学制品等的合成原料或合成中间体有用。例如，作为水杨酸衍生物的乙酰水杨酸广泛用作解热镇痛剂，水杨酸甲酯广泛用作消炎镇痛剂。

2、以往，作为水杨酸的制造方法，已知利用科尔贝-施密特(kolbe-schmitt)反应的制造方法。例如，公开了通过使苯酚钠与二氧化碳按照下述反应式在高温高压条件下反应制造水杨酸的方法(专利文献1)。

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4、近年来，获知了由2-氯苯甲酸制造水杨酸的方法。例如，公开了使2-氯苯甲酸按照下述反应式在碳酸钾、铜粉末和吡啶存在下在水溶剂中一边加热回流一边反应2小时，以收率91％制造水杨酸的方法(非专利文献1)。

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6、另外，已知由2-氯苯甲酸制造水杨酸的方法。例如，已知使2-溴苯甲酸按照下述反应式在碳酸钠、溴化铜(i)和n,n’-二甲基环己烷-1,2-二胺存在下在水溶剂中在100℃下反应3小时，以收率85％制造水杨酸的方法(专利文献2)。

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8、非专利文献1和专利文献2的方法的反应时间长，期望生产率更高的工业上有利的制造方法，即能够以高生产率廉价且稳定地生产的工业制造方法。

9、另外，通过这些方法得到的水杨酸根据其制造方法和收率推测，以百分之几左右含有芳香族化合物等副产物。

10、通常，药品合成用原料/中间体需要为高纯度，以避免由于这些中所含的杂质而产生不可预期的副作用。作为杂质，可列举例如制造这些时生成的副产物。副产物有时也可以在纯化、目标药品的制造工序中除去。但是，在工业化且大量地制造药品时，为了药品的稳定供给、价格抑制等，期望进一步降低制造成本、纯化成本。因此，期望杂质更少的高纯度的药品合成用原料/中间体。

11、由于这样的状况，对于水杨酸，也期望制造作为杂质的副产物的含量更少的水杨酸。

12、现有技术文献

13、专利文献

14、专利文献1：日本特开昭58-15939号公报

15、专利文献2：日本特表2010-511043号公报

16、非专利文献

17、非专利文献1：synthetic communications，32(13)，2055-2059(2002)

技术实现思路

1、发明所要解决的问题

2、本发明的课题在于，提供能够以高生产率廉价且稳定地生产的水杨酸的制造方法。

3、本发明的课题还在于，提供作为杂质的副产物的含量少的水杨酸的制造方法。

4、用于解决问题的方法

5、本发明人发现，通过使2-卤代苯甲酸在水性溶剂中在铜源、配体和碱存在下在规定温度条件下反应，能够以高生产率廉价且稳定地得到水杨酸。

6、另外发现，根据该方法，与现有公知的方法相比，能够得到副产物的含量少的水杨酸。

7、本发明主旨如下。

8、[1]一种水杨酸的制造方法，其特征在于，具有下述羟化工序：使2-卤代苯甲酸在铜源、配体和碱存在下在水性溶剂中在反应温度155℃～300℃下反应，得到水杨酸。

9、[2]根据[1]所述的水杨酸的制造方法，其中，上述反应的反应压力为0.1mpa以上且10mpa以下。

10、[3]根据[1]或[2]所述的水杨酸的制造方法，其中，上述配体为具有1个以上可被取代的氨基的化合物。

11、[4]根据[1]～[3]中任一项所述的水杨酸的制造方法，其中，上述铜源为铜化合物。

12、[5]根据[1]～[4]中任一项所述的水杨酸的制造方法，其具有下述纯化工序b：使通过上述羟化工序得到的水杨酸与沸石接触。

13、[6]根据[1]～[5]中任一项所述的水杨酸的制造方法，其具有下述纯化工序a：使通过上述羟化工序得到的水杨酸与合成吸附剂接触。

14、[7]根据[1]～[6]中任一项所述的水杨酸的制造方法，其中，上述反应的反应方式为流动合成反应。

15、[8]根据[5]或[6]所述的水杨酸的制造方法，其中，经过了上述纯化工序a或纯化工序b的水杨酸的hplc纯度为95面积％以上，作为杂质含有选自下述式(a)～(g)所示的芳香族化合物中的1种以上，各芳香族化合物的含量分别为0.5面积％以下。

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17、发明效果

18、根据本发明的水杨酸的制造方法，可以以高生产率廉价且稳定地制造副产物含量少的水杨酸。

19、根据本发明，可以制造杂质含量少的水杨酸。利用本发明制造的水杨酸作为各种药品、农药、化学制品等的合成原料、合成中间体有用。特别是由于其纯度高，因此作为各种药物或其中间体、例如乙酰水杨酸的合成原料有用。

技术特征：

1.一种水杨酸的制造方法，其特征在于，具有下述羟化工序：

2.根据权利要求1所述的水杨酸的制造方法，其中，所述反应的反应压力为0.1mpa以上且10mpa以下。

3.根据权利要求1或2所述的水杨酸的制造方法，其中，所述配体为具有1个以上可被取代的氨基的化合物。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的水杨酸的制造方法，其中，所述铜源为铜化合物。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的水杨酸的制造方法，其具有下述纯化工序b：

6.根据权利要求1～5中任一项所述的水杨酸的制造方法，其具有下述纯化工序a：

7.根据权利要求1～6中任一项所述的水杨酸的制造方法，其中，所述反应的反应方式为流动合成反应。

8.根据权利要求5或6所述的水杨酸的制造方法，其中，经过了所述纯化工序a或纯化工序b的水杨酸的hplc纯度为95面积％以上，作为杂质含有选自下述式(a)～(g)所示的芳香族化合物中的1种以上，各芳香族化合物的含量分别为0.5面积％以下，

技术总结
通过使2‑卤代苯甲酸在铜源和配体存在下、在水性溶剂中、在155℃～300℃下反应，由此以高生产率制造水杨酸。优选还具有使得到的水杨酸与苯乙烯类合成吸附剂接触的纯化工序A和/或使得到的水杨酸与沸石接触的纯化工序B。该化合物可衍生为各种药物或其中间体的原料(例如乙酰水杨酸)。

技术研发人员：谷池裕次,辻骏佑,长滨正树,古场百合惠
受保护的技术使用者：株式会社API
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17