用于治疗癌症的大环化合物的制作方法

ras是最为人所知的原癌基因之一。大约30％的人类癌症包含三个最显著的成员(kras、hras和nras)的突变，这使它们成为最常见的致癌驱动因素。kras突变通常与不良预后相关，尤其在结直肠癌、胰腺癌、肺癌中。作为最频繁发生突变的ras亚型，kras在过去几年中得到了广泛的研究。在最常见的kras等位基因(包括g12d、g12v、g12c、g13d、g12r、g12a、g12s、q61h等)中，g12c、g12d、g12v占所有k-ras驱动的癌症(包括结直肠癌(crc)，胰腺导管腺癌(pdac)，肺腺癌(luad))的一半以上。值得注意的是，在所有kras改变的癌症(卵巢的、食管和胃的、子宫的)中，在约7％中也发现了kras野生型扩增，位列改变前列。所有ras蛋白均属于将gtp水解为gdp的小gtp酶的蛋白家族。kras在结构上分为效应子结合叶，然后是变构叶和负责膜锚定的羧基末端区域。效应子叶包括p环、开关i和开关ii区域。开关i/ii环通过介导蛋白-蛋白与效应子蛋白的相互作用，在kras下游信号传导中发挥关键作用，这些效应子蛋白包括丝裂原激活蛋白激酶(mapk)途径中的raf或磷脂酰肌醇3-激酶(p13k)/蛋白激酶b(akt)途径中的pi3k。kras蛋白分别经由结合到gtp和gdp在非活性形式和活性形式之间切换。在生理条件下，这两种状态之间的转变受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)的调节，诸如七少之子同源物1(sos1)或涉及催化gdp交换为gtp的gtp酶激活蛋白(gap)，从而增强内在gtp酶活性或加速ras介导的gtp水解。响应于细胞外刺激，无活性ras-gdp经转化为活性ras-gtp，活性ras-gtp直接与raf ras结合域(rafrbd)结合，从而将raf激酶家族从细胞质招募到细胞膜，在细胞膜中使它们二聚化并且变得有活性。活性化的raf随后对其下游丝裂原激活蛋白激酶(mek)和细胞外信号调节激酶(erk)进行一系列磷酸化反应，并传播生长信号。在raf蛋白激酶家族(三种已知亚型araf、braf、craf/raf1)中，braf突变最频繁，并且仍然是mek最有效的活化剂。尽管各个ras和raf家族成员表现出不同的结合偏好，但所有raf都具有用于mapk信号传导的向前传输的保守rbd，频繁地用于表征kras抑制作用(例如本文中的kras-brafrbd)。对于kras，位置12、13、61和146处的突变通过削弱核苷酸水解或使核苷酸交换活性化，导致向活性kras形式转变，从而导致引起肿瘤发生的mapk通路过度活性化。尽管其在癌症恶性肿瘤中的重要性已得到广泛认可，但过去的持续努力未能开发出针对kras突变型癌症的批准的疗法，直到最近，首个选择性药物amg510已快速获批作为kras g12c驱动的非小细胞肺癌(nsclc)的二线治疗。然而，在治疗约6个月后，随着疾病的进展，kras g12c抑制剂的临床获得性耐药性剧烈地出现。所有突变汇聚在一起使ras-mapk信号传导重新活化，其中已经在致癌热点(例如g12/g13/q61)处和开关ii口袋(例如h95、r68和y96)内观察到二次ras突变体；此外，在所有kras突变型或野生型扩增驱动的癌症中，超过85％的癌症仍然缺乏新型药剂。总而言之，无数的逃逸机制和各种致癌等位基因两者都凸显了对额外kras疗法的迫切医疗需求。因此，我们发明了靶向并抑制kras等位基因以用于治疗kras突变型驱动的癌症的口服化合物。

背景技术：

技术实现思路

1、本发明涉及具有式(i)的新型化合物，

2、

3、其中

4、r1为或经(二卤代c1-6烷基)羰基取代的6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基；

5、其中r6为经c2-6炔基取代的氮杂环丁烷基，

6、经甲酰基、c2-6炔基、吡啶基c2-6炔基或[(c1-6烷基)2(氧代)-λ6-亚硫基]c1-6烷基羰基取代的环烷基，

7、经独立地选自卤素、(二卤代c1-6烷基)羰基和c2-6炔基的取代基取代一次或两次的哌啶基，或者

8、经(c1-6烷基羰基)羰基、(二卤代c1-6烷基)羰基、c2-6炔基、氰基c1-6烷基、环烷基羰基或三唑基c2-6烯基羰基取代的吡咯烷基；

9、r7为c1-6烷基；

10、r2为c1-6烷基；

11、r3为c1-6烷基或卤代c1-6烷基；

12、r4为c1-6烷氧基c1-6烷基；

13、r5为h、吗啉基、(卤代c1-6烷基)哌嗪基或c1-6烷基哌嗪基；

14、a1为亚噻唑基或亚苯基，所述亚苯基经羟基取代；

15、a2为c1-6亚烷基；

16、a3为o；

17、或其药用盐。

18、本发明还涉及它们的制造、基于根据本发明的化合物的药物及其生产以及其式(i)或(ia)化合物作为kras抑制剂的用途。

19、式(i)或(ia)化合物对g12c、g12d和g12v显示出良好的kras抑制作用。在另一个实施例中，本发明的化合物显示出优异的癌细胞抑制作用。另外，式(i)或(ia)化合物还显示出良好或改善的细胞毒性、溶解度特征。此外，与参考化合物相比，本发明的化合物解决了gsh毒性问题(参见实例27)。

1.一种式(i)化合物，

2.一种式(ia)化合物，

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r1为经(二卤代c1-6烷基)羰基取代的1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基或经(二卤代c1-6烷基)羰基取代的6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基；其中r6为经(二卤代c1-6烷基)羰基取代的吡咯烷基；r7为c1-6烷基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r1为经氯(氟)乙酰基取代的1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基或经氯(氟)乙酰基取代的6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基；其中r6为经氯(氟)乙酰基取代的吡咯烷基；r7为甲基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1为

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2为异丙基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r3为乙基或三氟乙基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r4为甲氧基乙基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r4为

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r5为吗啉基或甲基哌嗪基。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中a1为其中键“a”连接到吲哚环。

12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中a2为二甲基亚甲基。

13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

14.根据权利要求13所述的化合物，其中

15.一种化合物，其选自：

16.一种具有的结构的化合物rm461-a，或其药用盐。

17.一种用于制备根据权利要求1至15中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的任一者：

18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或药用盐，其用作治疗活性物质。

19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。

20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于治疗kras g12c蛋白相关疾病的用途。

21.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于治疗krasg12c、g12d和g12v蛋白相关疾病的用途。

22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于抑制ras与下游效应子的相互作用的用途，其中所述下游效应子为raf和pi3k。

23.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于抑制传播的致癌mapk和pi3k信号传导的用途。

24.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于治疗或预防kras突变驱动的癌症的用途，其中所述癌症选自胰腺癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、黑素瘤、卵巢癌和子宫内膜癌。

25.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于治疗或预防kras突变驱动的癌症的用途，其中所述癌症选自胰腺腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

26.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或药用盐，其用于治疗或预防kras突变驱动的癌症，其中所述癌症选自胰腺腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

27.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防kras突变驱动的癌症，其中所述癌症选自胰腺腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

28.一种用于治疗或预防kras突变驱动的癌症的方法，其中所述癌症选自胰腺腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至16中任一项中所定义的化合物。

29.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或药用盐，其根据权利要求17所述的方法制造。

30.如前所述的本发明。