内质网钙结合蛋白-3(RCN3)变体和用白细胞介素-4受体α(IL4R)拮抗剂治疗哮喘的制作方法

本公开总体上涉及降低患有哮喘的受试者的哮喘恶化率的方法以及治疗患有哮喘并且正在经历或将经历il4rα拮抗剂治疗的受试者的方法。

背景技术：

1、哮喘是一种肺部气道炎性疾病。所述病状的特点是症状多变且反复出现、可逆性气流阻塞以及容易引发支气管痉挛。哮喘的诊断可能涉及肺活量测定肺功能测试，包括测定一秒用力呼气容积(fev1)和峰值呼气流速，以及评估年化恶化率。哮喘的治疗包括施用快速起效或长期有效的药物。沙丁胺醇是快速起效药物的主体，而吸入皮质类固醇多年来一直是长期治疗的主体。最近，诸如美泊利单抗(mepolizumab)、杜匹单抗(dupilumab)和奥马珠单抗(omalizumab)的抗体已被用于治疗特定类型的哮喘。其包含杜匹单抗，目前已被批准用于12岁及以上的受试者。

2、内质网钙结合蛋白-3或ef手钙结合蛋白rlp49(“rcn3”)是一种定位于分泌途径的内质网腔蛋白。小鼠rcn3基因的敲除对于新生儿来说是致命的，并且与肺不张引起的新生儿呼吸窘迫、ii型肺泡上皮细胞(aecii)成熟失败以及表面活性蛋白a和d的急剧减少相关。肺不张是一种整个肺或肺区域(肺叶)完全或部分塌陷。当肺内的微小气囊(肺泡)萎泄或可能充满肺泡液时，就会发生肺不张。肺不张是手术后最常见的呼吸(呼吸系统)并发症之一。减少rcn3表达的体外研究结果是表面活性蛋白分泌减弱(参见jin等人,am.j.respir.cellmol.biol.,2016,54,410-23)。另外，成年小鼠aecii中rcn3的选择性缺失会导致暴露于博莱霉素后肺纤维化加剧和肺力学降低(参见jin等人,am.j.respir.cell mol.biol.,2018,59,320-333)。

技术实现思路

1、本公开提供了降低患有哮喘的受试者的哮喘恶化率的方法，所述方法包括：通过以下方式确定受试者是否具有内质网钙结合蛋白-3(rcn3)变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品；以及对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含rcn3变体核酸分子的基因型；以及向对于rcn3变体核酸分子是杂合的或纯合的受试者施用或已经施用il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂，从而降低受试者的哮喘恶化率。

2、本公开还提供了治疗患有哮喘并且正在经历或将经历il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂治疗的受试者的方法，所述方法包括：通过以下方式确定受试者是否具有内质网钙结合蛋白-3(rcn3)变体核酸分子：从受试者获得或已经获得生物样品；以及对生物样品进行或已经进行序列分析以确定受试者是否具有包含rcn3变体核酸分子的基因型；以及向作为rcn3参考的受试者施用或继续施用标准剂量量的il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂；以及向对于rcn3变体核酸分子是杂合的或纯合的受试者施用或继续施用同于或高于标准剂量量的量的il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂，和/或rcn3激动剂；其中受试者中对于rcn3变体核酸分子是纯合的基因型的存在指示受试者与具有对于rcn3变体核酸分子是杂合的基因型的受试者相比具有增加的哮喘恶化的风险，并且对于rcn3变体核酸分子是杂合的基因型的存在指示受试者与具有作为rcn3参考的基因型的受试者相比具有增加的哮喘恶化的风险。

3、本公开还提供了鉴定具有发展出哮喘恶化的风险的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定从受试者获得的生物样品中存在或不存在内质网钙结合蛋白-3(rcn3)变体核酸分子；其中当受试者对于rcn3变体核酸分子是杂合的或纯合的时，受试者与作为rcn3参考的受试者相比具有增加的发展出哮喘恶化的风险。

4、本公开还提供了治疗患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中并且正在经历或将经历il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂治疗的受试者的方法，所述方法包括：确定或已经确定受试者的rcn3基因表达评分(rges)，其中rges包括由来自受试者的样品中的基因表达确定的值，并且当受试者的rges大于由无哮喘受试者的参考群体确定的阈值rges时，向受试者施用或继续施用同于或高于标准剂量量的量的il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂，和/或rcn3激动剂。

5、本公开还提供了同于或高于标准剂量量的量的il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂，和/或rcn3激动剂，用于治疗具有发展出哮喘恶化的风险的受试者的哮喘，其中受试者被鉴定为具有rcn3变体基因组核酸分子或其互补序列，其中rcn3变体基因组核酸分子具有包含以下的核苷酸序列：在对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置13,482的位置处的鸟嘌呤。

技术特征：

1.一种降低患有哮喘的受试者的哮喘恶化率的方法，所述方法包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者对于所述rcn3变体核酸分子是杂合的或纯合的，并且向所述受试者施用同于或高于标准剂量量的量的所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂，和/或rcn3激动剂。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述rcn3变体核酸分子是具有包含以下的核苷酸序列的基因组核酸分子：在对应于根据seq id no:2的位置13,482的位置处的鸟嘌呤。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述rcn3基因组核酸分子或其互补序列的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序的部分包含对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置13,482的位置；其中当所述生物样品中的所述rcn3基因组核酸分子的所述测序的部分包含在对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置13,482的位置处的鸟嘌呤时，则所述生物样品中的所述rcn3基因组核酸分子是rcn3变体基因组核酸分子。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：

7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述确定步骤包括对整个核酸分子进行测序。

8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：

9.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂是杜匹单抗。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述rcn3激动剂是rcn3蛋白。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制哮喘恶化的治疗剂。

14.一种治疗患有哮喘并且正在经历或将经历il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂治疗的受试者的方法，所述方法包括：

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者是rcn3参考，并且向所述受试者施用或继续施用标准剂量量的所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者对于所述rcn3变体核酸分子是杂合的或纯合的，并且向所述受试者施用或继续施用高于标准剂量量的量的所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂。

17.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者对于所述rcn3变体核酸分子是杂合的或纯合的，并且向所述受试者施用或继续施用同于或高于标准剂量量的量的所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂，和/或rcn3激动剂。

18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述rcn3变体核酸分子是具有包含以下的核苷酸序列的基因组核酸分子：在对应于根据seq id no:2的位置13,482的位置处的鸟嘌呤。

19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。

20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述rcn3基因组核酸分子或其互补序列的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序的部分包含对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置13,482的位置；其中当所述生物样品中的所述rcn3基因组核酸分子的所述测序的部分包含在对应于根据seq idno:2或其互补序列的位置13,482的位置处的鸟嘌呤时，则所述生物样品中的所述rcn3基因组核酸分子是rcn3变体基因组核酸分子。

21.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：

22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中所述确定步骤包括对整个核酸分子进行测序。

23.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：

24.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：

25.根据权利要求14至24中任一项所述的方法，其中所述核酸分子存在于从所述受试者获得的细胞内。

26.根据权利要求14至25中任一项所述的方法，其中所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂是杜匹单抗。

27.根据权利要求14至26中任一项所述的方法，其中所述rcn3激动剂是rcn3蛋白。

28.根据权利要求14至27中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用或继续施用治疗或抑制哮喘恶化的治疗剂。

29.一种鉴定具有发展出哮喘恶化的风险的受试者的方法，所述方法包括：

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述rcn3变体核酸分子是具有包含以下的核苷酸序列的基因组核酸分子：在对应于根据seq id no:2的位置13,482的位置处的鸟嘌呤。

31.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其中所述确定步骤在体外进行。

32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括对所述生物样品中的所述rcn3基因组核酸分子或其互补序列的核苷酸序列的至少一部分进行测序，其中所述测序的部分包含对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置13,482的位置；其中当所述生物样品中的所述rcn3基因组核酸分子的所述测序的部分包含在对应于根据seq idno:2或其互补序列的位置13,482的位置处的鸟嘌呤时，则所述生物样品中的所述rcn3基因组核酸分子是rcn3变体基因组核酸分子。

33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：

34.根据权利要求32或权利要求33所述的方法，其中所述确定步骤包括对整个核酸分子进行测序。

35.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：

36.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括：

37.根据权利要求29至36中任一项所述的方法，其中所述受试者是rcn3参考，并且所述方法还包括以标准剂量量向所述受试者施用或向所述受试者继续施用所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂。

38.根据权利要求29至36中任一项所述的方法，其中所述受试者对于所述rcn3变体核酸分子是杂合的或纯合的，并且所述方法还包括向所述受试者施用或向所述受试者继续施用：

39.根据权利要求37或权利要求38所述的方法，其中所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂是杜匹单抗。

40.根据权利要求38所述的方法，其中所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂是杜匹单抗并且所述rcn3激动剂是rcn3蛋白。

41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用或向所述受试者继续施用治疗或抑制哮喘恶化的治疗剂。

42.一种治疗患有哮喘或处于发展出哮喘的风险中并且正在经历或将经历il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂治疗的受试者的方法，所述方法包括：

43.一种同于或高于标准剂量量的量的il4rα拮抗剂和/或il13阻断剂，和/或rcn3激动剂，用于治疗具有发展出哮喘恶化的风险的受试者的哮喘，其中所述受试者被鉴定为具有rcn3变体基因组核酸分子或其互补序列，其中所述rcn3变体基因组核酸分子具有包含以下的核苷酸序列：在对应于根据seq id no:2或其互补序列的位置13,482的位置处的鸟嘌呤。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述il4rα拮抗剂和/或所述il13阻断剂是杜匹单抗。

45.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述rcn3激动剂是rcn3蛋白。

技术总结
本公开提供了鉴定具有发展出哮喘恶化的风险的受试者的方法以及治疗患有哮喘并且正在经历或将经历IL4Rα拮抗剂和/或IL13阻断剂治疗的受试者的方法。所述方法包括确定RCN3变体核酸、优选影响RCN3表达水平的内含子RCN3SNP rs113886122的存在的步骤。

技术研发人员：C·波尔丁,陈珊
受保护的技术使用者：雷杰纳荣制药公司
技术研发日：
技术公布日：2024/5/6