化合物、化合物的盐、抗体修饰试剂、修饰抗体的制造方法及修饰抗体

【】本发明涉及一种化合物、化合物的盐、抗体修饰试剂、修饰抗体的制造方法及修饰抗体。

背景技术

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背景技术：

1、业界正在开发通过添加药物而使功能得到增强的抗体医药，例如抗体药物偶联物(adc)等。在修饰抗体时使用氨基的随机修饰法及铰链位点的硫醇修饰法等各种方法。

2、专利文献1至3中公开了一种ccap(chemical conjugation by affinitypeptide，亲和性肽化学偶联)法，其为用以制备抗体与药物等的偶联物(复合体)的位点特异性修饰法。

3、ccap法中，使具有与igg的fc区特异性结合的igg结合肽(igg-bp)的抗体修饰试剂与抗体进行反应。igg-bp的规定的氨基酸残基被n,n'-二琥珀酰亚胺戊二酸酯(disuccinimidyl glutarate；dsg)或3,3'-二硫代二丙酸二(n-琥珀酰亚胺)酯(dithiobis(succinimidyl propionate)；dsp)修饰，具有n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)基。在抗体修饰试剂与抗体的反应中，igg-bp经由nhs基结合至fc区的特定区域。

4、ccap法中，在使抗体修饰试剂与抗体反应时，igg-bp会残存在修饰抗体中，因此在应用在医药品等时，体内施用后残存的肽的抗原性成为问题。对此，专利文献4中公开了一种igg-bp不会残留在最终产物中的ccap法。

5、[现有技术文献]

6、[专利文献]

7、[专利文献1]国际公开第2016/186206号

8、[专利文献2]国际公开第2017/217347号

9、[专利文献3]国际公开第2018/230257号

10、[专利文献4]国际公开第2018/199337号

技术实现思路

0、
技术实现要素：

1、[发明所要解决的问题]

2、专利文献1至4中所公开的ccap法中所使用的抗体修饰试剂的nhs基容易被水解而不稳定，不耐长期保存。为了将ccap法应用在产业上，而需要提升抗体修饰试剂的稳定性。

3、本发明为鉴于上述实际情况而完成，其目的在于提供一种化学上稳定且可长期保存的化合物、化合物的盐、抗体修饰试剂、及使用该抗体修饰试剂的修饰抗体的制造方法。进而，本发明的目的在于提供一种新的修饰抗体。

4、[解决问题的技术手段]

5、本发明的第1观点的化合物由下述式i表示。

6、

7、式i中，r1为r1-h的pka达到4～14的取代基；

8、r2和r3之一具有与igg的fc区特异性结合的igg结合肽；

9、在r2具有上述igg结合肽时，r3不存在，或者选自由经取代或未经取代的碳原子数为1～8的烷基、经取代或未经取代的碳原子数为2～8的烯基、经取代或未经取代的碳原子数为2～8的炔基、硝基、卤素、甲酰胺基所组成的组；

10、在r3具有上述igg结合肽时，r2为选自由经取代或未经取代的碳原子数为1～8的烷基、经取代或未经取代的碳原子数为2～8的烯基、经取代或未经取代的碳原子数为2～8的炔基、氨基酸残基数为2～50的经取代或未经取代的肽链、聚合度为2～50的经取代或未经取代的聚合物链及其组合所组成的组；

11、r4为h或者经取代或未经取代的碳原子数为1～8的烷基。

12、本发明的第2观点的化合物的盐为上述本发明的第1观点的化合物的盐。

13、r1可为硝基苯氧基。

14、r2可具有上述igg结合肽，r3可不存在。

15、r2可以上述igg结合肽作为r2a，由下述式ii表示。

16、

17、式ii中，*表示式i的羰基的碳。

18、在r2具有上述igg结合肽时，igg结合肽可经药物、反应性官能团或标记物质修饰。

19、r3可具有上述igg结合肽，r2可具有药物、反应性官能团或标记物质。

20、r3可以上述igg结合肽作为r3a，由下述式iii、式iv及式v中的任一个表示。

21、

22、式iii、式iv及式v中，*表示式i的苯环的碳。

23、本说明书中记载的igg结合肽的氨基酸序列也可为序列号1至115中的任一个所示的氨基酸序列。

24、上述igg结合肽的氨基酸序列可为序列号116至151中的任一个所示的氨基酸序列。

25、本发明的第3观点的抗体修饰试剂包含：上述本发明的第1观点的化合物或上述本发明的第2观点的化合物的盐。

26、本发明的第4观点的修饰抗体的制造方法包括如下反应步骤：使上述本发明的第3观点的抗体修饰试剂与igg进行反应。

27、本发明的第5观点的修饰抗体具有经由包含lys-gly-gly的原子团以一价或二价结合至igg的fc区的lys的药物、反应性官能团或标记物质。

28、上述原子团中所包含的lys的侧链的氨基可被取代为上述药物、反应性官能团或标记物质。

29、上述反应性官能团可为叠氮基。

30、上述igg可为人igg。

31、上述igg可为托珠单抗或曲妥珠单抗。

32、[发明的效果]

33、本发明的化合物、化合物的盐及抗体修饰试剂在化学上稳定，可长期保存。根据本发明，提供一种使用该抗体修饰试剂的修饰抗体的制造方法。根据本发明，提供一种新的修饰抗体。

技术特征：

1.一种化合物或其盐，该化合物由下述式i所示，

2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，r1为硝基苯氧基。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，r2具有所述igg结合肽，r3不存在。

4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，r2为以所述igg结合肽作为r2a，由下述式ii表示，

5.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，所述igg结合肽经药物、反应性官能团或标记物质修饰。

6.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，所述igg结合肽经药物、反应性官能团或标记物质修饰。

7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，r3具有所述igg结合肽，r2具有药物、反应性官能团或标记物质。

8.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，r3具有所述igg结合肽；r2具有药物、反应性官能团或标记物质。

9.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，r3为以所述igg结合肽作为r3a，由下述式iii、式iv及式v中的任一个表示，

10.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，所述igg结合肽的氨基酸序列为序列号1至115中的任一个所示的氨基酸序列。

11.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中，所述igg结合肽的氨基酸序列为序列号116至151中的任一个所示的氨基酸序列。

12.一种抗体修饰试剂，其包含如权利要求1或2的化合物或其盐。

13.一种修饰抗体的制造方法，其包括使如权利要求12所述的抗体修饰试剂与igg进行反应的反应步骤。

14.一种修饰抗体，其具有：经由包含lys-gly-gly的原子团以一价或二价结合至igg的fc区的lys的药物、反应性官能团或标记物质。

15.如权利要求14所述的修饰抗体，其中，所述原子团中所含的lys的侧链的氨基被取代为所述药物、反应性官能团或标记物质。

16.如权利要求14或15所述的修饰抗体，其中，所述反应性官能团为叠氮基。

17.如权利要求14或15所述的修饰抗体，其中，所述igg为人igg。

18.如权利要求14或15所述的修饰抗体，其中，所述igg为托珠单抗或曲妥珠单抗。

技术总结
一种化合物或其盐，该化合物由下述式I表示。式I中，R<supgt;1</supgt;为R<supgt;1</supgt;‑H的pKa达到4～14的取代基，R<supgt;2</supgt;和R<supgt;3</supgt;之一具有与IgG的Fc区特异性结合的IgG结合肽，R<supgt;4</supgt;为H或者经取代或未经取代的碳原子数为1～8的烷基。

技术研发人员：伊东祐二,吉矢拓,津田修吾
受保护的技术使用者：国立大学法人鹿儿岛大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22