混合谱系激酶抑制剂及其使用方法与流程

本发明涉及混合谱系激酶抑制剂以及使用所述抑制剂的方法。

背景技术：

1、全球头颈部鳞状细胞癌(hnscc)的发病率约为每年80万新病例，每年有43万人死亡，统计数据几十年来一直保持不变。hnscc患者的治疗选择主要局限于手术、放疗、基于铂的化疗或它们的组合。西妥昔单抗是一种靶向egfr的单克隆抗体，是唯一批准的hnscc靶向疗法(bonner et al.,nejm 2006,364:567-578；vermorken et al.,nejm 2008,359:1116-1127)。然而，仅有一部分(13％)hnscc患者对西妥昔单抗有反应(vermorken et al.,jclin oncol 2007,25:2171-2177)；因此，迫切需要新的疗法。

2、肺鳞状细胞癌(lscc)占所有肺癌症病例的三分之一。尽管进行了广泛的基因组测序，但确定lscc中致癌驱动因子仍具有挑战性，而且大多数lscc患者体内可操作改变是尚不明确(gold et al.,clin cancer res 2012,18(11):3002-7；gandara et al.,clincancer res 2015,21(10):2236-43)。因此，尚未批准用于治疗lscc的靶向疗法，因此治疗仍然依赖于化疗或放疗。lscc肿瘤的基因组特征表明，染色体3q远端扩增(3q26-29)是lscc中最常见的基因组改变，约50％的lscc患者体内发生这种改变(cancer genome atlasresearch network,“comprehensive genomic characterization of squamous celllung cancers,”nature 2012,489(7417):519-25.)。

3、三阴性乳腺癌症(tnbc)占所有侵润性乳腺癌症的10-20％，并且与其他乳腺癌症相比预后较差(mehlich et al.,cell death and disease 2021,12:1111；marusiak etal.,oncogene2019,38:2860-2875)。tnbc的特征在于缺乏雌性激素受体和孕激素受体，并且没有her2过表达。化疗的内在耐药性和获得性耐药性导致复发率高、疗效差(mehlich etal.)。因此，需要新的疗法。

技术实现思路

1、本公开涉及混合谱系激酶(mlk)抑制剂以及使用所述抑制剂的方法。在一些方面，所公开的抑制剂是具有通式i的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

2、其中环a是

3、关于式i，由表示的每个键是满足化学价要求所需的单键或双键。-x1(r5)-部分是-c(r5)-、-c(r5)-c(h)-、-c(h)-c(r5)-、-c(r5)-n-、-n-c(r5)-，或-n(r5)-。x2是n或c。x3是n或ch。x1-x3中的一个或两个包含n。x4是ch或s。x5是-n(h)-或不存在。y1是c(r1)或n。y2是c(r2)或n。y3是c(r3)或n。y4是n或c(r6)。y5是c(r7)或n。y6是c(r8)或n。y1-y6中的一个或两个是n，并且y1-y3中的至少一个或y6不是c(h)。y7-y10中的两个、三个或四个独立地是n或n(r9)，并且y7-y10中的其他是c(r10)。r1是氰基、全卤代烷基、h、烷基或全卤代烷氧基。r2是h、烷氧基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、氰基、烷基、氰基烷基、氨基、杂芳基烷氧基、杂烷基、酰胺基、卤代基、烯基或卤代烯基，或r1和r2与它们所附接的原子一起形成5元或6元芳基环或杂芳基环。r3是h、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基或-n(h)c(o)r′，其中r′是烷基，或r2和r3与它们所附接的原子一起形成5元或6元芳基环或杂芳基环。r4是脂族基、氮杂烷基、芳基或氨基。r5是脂族基、杂脂族基或烷基氨基。r6和r7独立地是h、烷基、烷氧基、全卤代烷基、全卤代烷氧基或氰基。r8为h、烷基、烷氧基、全卤代烷基、全卤代烷氧基或氰基，或r8和r1与它们所附接的原子一起形成5元或6元芳基环或杂芳基环。每个r9独立地是h或烷基。每个r10独立地是h、烷基或氰基。

4、本公开还包括药物组合物。药物组合物包括至少一种本文公开的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

5、公开了使用所公开的化合物的方法。在一些方面，抑制mlk活性的方法包括使表达mlk的细胞与有效量的本文所公开化合物接触，从而抑制mlk的活性。所述mlk可以是mlk1(map3k9)、mlk2(map3k10)、mlk3(map3k11)、mlk4(map3k21)、dlk(map3k12)、lzk(map3k13)、zak1(map3k20)或它们的任意组合。在一些方面，抑制mlk活性抑制细胞周期进程，降低c-myc表达，抑制c-jun n末端激酶(jnk)通路信号传导，抑制pi3k/akt通路信号传导，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(cdk2)活性，或它们的任意组合。在任何前述或以下实施方式中，所述细胞的特征可能在于染色体3q的扩增、染色体11q的扩增、丝裂原活化蛋白激酶(map3k)的过表达、细胞外信号调节激酶(erk)的过表达或它们的任意组合。在一些实例中，所述细胞是头颈部鳞状细胞癌(hnscc)细胞、肺鳞状细胞瘤(lscc)细胞、肝细胞癌细胞、卵巢癌症细胞、小细胞肺癌症细胞、神经内分泌前列腺癌症细胞、食管癌症细胞或乳腺癌症细胞。

6、在一些实施方式中，使所述细胞与所述化合物接触包含向受试者施用治疗有效量的所述化合物或一定量的包含治疗有效量的所述化合物的药物组合物。所述受试者可能患有至少部分以mlk过表达为特征的疾病或病况。在一些实施方式中，所述疾病或病况是癌症，例如hnscc、lscc、肝细胞癌、卵巢癌症、小细胞肺癌症、神经内分泌前列腺癌症、食管癌症或乳腺癌症。施用治疗有效量的所述化合物或一定量的所述药物组合物可降低所述癌症细胞的活力，抑制肿瘤生长或它们的组合。

7、通过参考附图进行的以下详细描述，本公开的上述和其他目的、特征和优势将变得更加明显。

技术特征：

1.一种具有通式i的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中环a是

3.根据权利要求1所述的化合物，其中环a为：

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中是：

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r4是

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r5是

7.根据权利要求6所述的化合物，其中z是-c(o)ch3、h、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙甲基、环丁基、环戊基、环己基、-(ch2)2(och2ch2)noch3，或其中n是1-10的整数。

8.根据权利要求6所述的化合物，其中z是c1-c3烷氧基、h、c1-c6烷基或杂烷基。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：

10.根据权利要求9所述的化合物，其中：

11.根据权利要求9或权利要求10所述的化合物，其中是

12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是其中：

13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：

14.一种药物组合物，包含根据权利要求1-13中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

15.一种抑制混合谱系激酶(mlk)活性的方法，包含：

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述mlk是mlk1(map3k9)、mlk2(map3k10)、mlk3(map3k11)、mlk4(map3k21)、dlk(map3k12)、lzk(map3k13)、zak1(map3k20)或它们的任意组合。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述mlk是lzk、mlk3或mlk4。

18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中抑制mlk活性抑制细胞周期进程，降低c-myc表达，抑制c-jun n末端激酶(jnk)通路信号传导，抑制pi3k/akt通路信号传导，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(cdk2)活性，抑制细胞外信号调节激酶(erk)通路信号传导、nf-κb信号传导或它们的任意组合。

19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述细胞的特征在于染色体3q的扩增、染色体11q的扩增、丝裂原活化蛋白激酶(map3k)的过表达，或它们的任意组合。

20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述细胞是头颈部鳞状细胞癌(hnscc)细胞、肺鳞状细胞瘤(lscc)细胞、食管癌症细胞、肝细胞癌细胞、卵巢癌症细胞、小细胞肺癌症细胞、神经内分泌前列腺癌症细胞或乳腺癌症细胞。

21.根据权利要求15-20中任一项所述的方法，其中使所述细胞与所述化合物接触包含向受试者施用治疗有效量的所述化合物或一定量的包含治疗有效量所述化合物的药物组合物。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述受试者患有至少部分以mlk过表达为特征的疾病或病况。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病况是癌症。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症是hnscc、lscc、食管鳞状细胞癌(escc)、肝细胞癌、卵巢癌症、小细胞肺癌症、神经内分泌前列腺癌症、食管腺癌或乳腺癌症。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症是hnscc、lscc、escc或三阴性乳腺癌症。

26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中施用治疗有效量的所述化合物，或一定量的所述药物组合物，降低所述癌症细胞活力，抑制肿瘤生长，或它们的组合。

27.根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中施用是通过肠胃外、口服或局部进行的。

28.根据权利要求1-13中任一项的化合物用于抑制mlk活性的用途，其中抑制mlk活性包含使表达mlk的细胞与有效量的所述化合物接触，从而抑制mlk活性。

29.根据权利要求1-13中任一项的化合物用于治疗至少部分以mlk过表达为特征的疾病或病况的用途，其中治疗包含将治疗有效量的所述化合物或一定量的包含治疗有效量所述化合物的药物组合物施用至患有至少部分以mlk过表达为特征的疾病或病况的受试者。

30.根据权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗至少部分以mlk过表达为特征的疾病或病况的药物中的用途。

31.根据权利要求28-30中任一项所述的用途，其中所述mlk是mlk1(map3k9)、mlk2(map3k10)、mlk3(map3k11)、mlk4(map3k21)、dlk(map3k12)、lzk(map3k13)、zak1(map3k20)或它们的任意组合。

32.根据权利要求31所述的用途，其中所述mlk是lzk、mlk3或mlk4。

33.根据权利要求29-32中任一项所述的用途，其中所述疾病或病况是癌症。

34.根据权利要求33所述的用途，其中所述癌症是hnscc、lscc、escc、肝细胞癌、卵巢癌症、小细胞肺癌症、神经内分泌前列腺癌症、食管腺癌或乳腺癌症。

技术总结
本发明公开了混合谱系激酶(MLK)抑制剂。所述化合物抑制激酶活性。所述化合物可用于治疗至少部分以一种或更多种MLK过表达为特征的疾病或病况。所述化合物具有根据式I的结构，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

技术研发人员：J·F·布罗格纳德,R·E·斯温森,A·L·芬克,C·W·希特科,K·M·纽斯婉儿,K·L·伯格曼,V·萨巴萨尼,E·林德伯格,S·D·卡佩尔,M·卡特吉
受保护的技术使用者：美国政府（由卫生和人类服务部的部长所代表）
技术研发日：
技术公布日：2024/6/26