减少蛋白聚集的小分子药物的制作方法

背景技术：

1、胶质纤维酸性蛋白(gfap)是一种iii型中间丝结构蛋白，主要存在于星形胶质细胞中，跟多种与年龄相关的神经病理学有关。gfap被示出与进行性神经系统疾病有关，例如阿尔茨海默病、帕金森病和亚历山大病(helman等人，2020；ishiki等人，2016；kamphuis等人，2012；lee等人，2017；middeldorp和hol，2011；van bodegraven等人，2021)。gfap突变导致罗森塔尔纤维聚集，既是亚历山大病的病因，又是亚历山大病的诊断指征(lee等人，2017)。gfap表达在转录和翻译后水平上受到调节，影响关键的细胞骨架功能。gfap受到多种生长因子和核激素受体的转录调节(laping等人，1994)。观察到的gfap翻译后修饰(ptm)包括多种激酶引起的位点特异性磷酸化(battaglia等人，2019；clairembault等人，2014；herskowitz等人，2010；leal等人，1997；sullivan等人，2012)、肌萎缩侧索硬化(als)中的乙酰化(liu等人，2013)以及ad中5个精氨酸残基的瓜氨酸化(ishigami等人，2015)。由此产生的gfap结构构象的改变可能导致创伤性脑损伤(lazarus等人，2015)或自身免疫性疾病(jin等人，2013)。gfap中的几个单核苷酸多态性与亚历山大病密切相关(lee等人，2017)。

2、因此，需要靶向gfap的新药来治疗神经系统疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病和亚历山大病及与其相关的痴呆症。

技术实现思路

1、本文公开了减少蛋白聚集的小分子药物及其使用方法。本发明的一个方面提供了一种减少蛋白聚集体中聚集体蛋白丰度的方法，该方法包括向受试者施用有效量的稳定结合胶质纤维酸性蛋白(gfap)的化合物，其中该聚集体蛋白包含bsn、syn1、map2、plec、rab10、map1a、dctn、tuba4a、spart、prkdc或其任意组合。在一些实施方案中，受试者患有神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病。

2、本发明的另一个方面提供了增加蛋白聚集体中聚集体蛋白丰度的方法，该方法包括向受试者施用有效量的稳定结合胶质纤维酸性蛋白(gfap)的化合物。在一些实施方案中，聚集体蛋白包含cbx8、tspyl5、cdk2、krt33b或其任何组合。

技术特征：

1.一种减少蛋白聚集体中聚集体蛋白丰度的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的稳定结合胶质纤维酸性蛋白(gfap)的化合物，其中所述聚集体蛋白包含bsn、syn1、map2、plec、rab10、map1a、dctn、tuba4a、spart、prkdc或其任意组合。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有神经退行性疾病。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病(ad)。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述化合物是msr1。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中gfap是磷酸化的gfap。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述化合物对α-微管蛋白、β-微管蛋白或其寡聚物具有可忽略的亲和力。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述化合物具有小于-40kcal/mol的与gfap的δg结合。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述聚集体蛋白包含bsn、syn1、map2、plec、rab10、map1a、dctn、tuba4a、spart和prkdc。

9.一种治疗患有神经退行性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用有效量的稳定结合gfap的化合物。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物是msr1。

11.如权利要求9-10中任一项所述的方法，其中所述神经退行性疾病是ad。

12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述gfap是磷酸化的gfap。

13.如权利要求9-12中任一项所述的方法，其中所述化合物对α-微管蛋白、β-微管蛋白或其寡聚物具有可忽略的亲和力。

14.如权利要求9-13中任一项所述的方法，其中所述化合物具有小于-50kcal/mol的δg结合。

15.一种增加蛋白聚集体中聚集体蛋白丰度的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的稳定结合胶质纤维酸性蛋白(gfap)的化合物，其中所述聚集体蛋白包含cbx8、tspyl5、cdk2、krt33b或其任意组合。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述受试者患有神经退行性疾病。

17.如权利要求18所述的方法，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病(ad)。

18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述化合物是msr1。

19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中gfap是磷酸化的gfap。

20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述化合物对α-微管蛋白、β-微管蛋白或其寡聚物具有可忽略的亲和力。

21.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其中所述化合物具有小于-40kcal/mol的δg结合。

22.如权利要求16-22中任一项所述的方法，其中所述聚集体蛋白包含cbx8、tspyl5、cdk2和krt33b。

技术总结
本文公开了减少蛋白聚集的小分子药物及其使用方法。本发明的一个方面提供了一种减少蛋白聚集体中聚集体蛋白丰度的方法，该方法包括向受试者施用有效量的稳定结合胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的化合物，其中该聚集体蛋白包含BSN、SYN1、MAP2、PLEC、RAB10、MAP1A、DCTN、TUBA4A、SPARE、PRKDC或其任意组合。

技术研发人员：M·巴拉素伯雷马尼亚姆,S·阿亚德瓦拉,R·雷斯,S·格里芬
受保护的技术使用者：生物风险投资有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/10/10