替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法与流程

本发明属于医药化工领域，特别是涉及医药制备领域，更为具体的说是涉及替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法。

背景技术：

1、替卡格雷(ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服p2y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对adp引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(emea)和美国食品药品管理局(fda)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获sfda批准在我国上市。

2、化合物4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(化合物ⅰ)是替卡格雷合成中关键的中间体化合物，目前现有技术中大都是以化合物ii为原料，通过将化合物ii的5位硝基还原为氨基从而得到目标中间体化合物：

3、

4、针对5位硝基还原形成氨基的方式，是目前本领域技术人员研究的热点。

5、wo2019158655和us9056838公开了一种利用铁粉作为还原剂，将底物中的硝基还原成氨基的方法，但是该反应中会产生很多固体废弃物铁泥，从而造成环境污染，而且在反应过程中容易导致嘧啶环上的两个氯原子被氢或羟基所取代，从而造成目标产物与副产物结构近似，分离困难，进而使得目标产物收率低。

6、cn103130726和cn103896857公开了一种利用连二亚硫酸钠作为还原剂将底物分子结构中的硝基还原为氨基的方法，其缺点在于化合物连二亚硫酸钠稳定性低，遇水会发生强烈反应并燃烧，因此，在工业化生产应用中安全性差，不适合工业化应用。

7、wo2005095358和cn101851212公开了一种利用贵金属pt/v/c(铂/钒/碳)作为催化剂，加氢还原形成氨基的方法。虽然在该方法下目标产物收率较高，但是所需的贵金属催化剂资源稀缺，价格昂贵，而且还会产生重金属污染的问题，不符合现代绿色工业生产的需要。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术中制备上述化合物i中存在的生产成本高、生产安全性差、对环境不友好，容易造成环境污染等问题，公开一种新的由化合物ii制备化合物i的方法，从而能够克服上述问题。以期能够低成本、安全得到目标中间体化合物，同时在此基础上可以进一步提高目标产物的收率和纯度，满足现代工业化大生产的需要。

2、为了解决上述技术问题，本发明公开了一种替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

3、将化合物ii与醇溶剂、光催化剂混合形成混合物；并将混合物在光照条件下反应得到产物体系；将产物体系离心分离，取上层有机相，减压浓缩至干后即得到目标化合物i；其中，所述光催化剂的活性成分为纳米二氧化钛。

4、进一步地，所述化合物ii与纳米二氧化钛的质量比为1：4～8，优选为1：6。

5、进一步地，所述醇溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种。

6、进一步地，所述光照条件中的光波长为320～380nm。

7、进一步地，所述光照条件下反应的反应温度为15℃～30℃，包括但不局限于15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃或30℃。

8、进一步地，所述光照条件下反应的反应时间为6～12h，包括但不局限于6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，为了获得更好的效果，反应时间优选为8h。

9、进一步地，所述纳米二氧化钛选自金红石型纳米二氧化钛和锐钛矿型纳米二氧化钛中的一种。

10、进一步地，所述纳米二氧化钛的粒径为80～120nm。

11、本发明公开了一种替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，该方法以化合物ii为原料，通过活性催化剂纳米二氧化钛催化，在光照条件下催化还原化合物ii制备得到目标中间体化合物4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶。相比于现有技术而言，该反应的反应条件温和，操作简单，可在常温常压下进行，对设备无严格要求，产品易于回收。整个制备工艺生产成本低，安全性高。由于不需要加入铁粉作为还原剂，因此不会产生铁泥等固废产物，同时，由于不需要重金属作为还原剂，因此生产成本降低，而且不会产生重金属污染，另外，整个过程无需加入任何金属试剂，后处理简单，更加安全环保。经测定，通过本发明公开的技术方案制备得到的产品，收率可以达到92％以上，纯度为99％以上。

技术特征：

1.一种替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤如下：

2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述化合物ii与纳米二氧化钛的质量比为1：4～8。

3.根据权利要求2所述的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述化合物ii与纳米二氧化钛的质量比为1：6。

4.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇或叔丁醇中的一种。

5.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述光照条件中的光波长为320～380nm。

6.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述光照条件下反应的反应温度为15℃～30℃。

7.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述光照条件下反应的反应时间为6～12h。

8.根据权利要求7所述的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述光照条件下反应的反应时间为8h。

9.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述的纳米二氧化钛选自金红石型纳米二氧化钛和锐钛矿型纳米二氧化钛中的一种。

10.根据权利要求1或9所述的替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述纳米二氧化钛的粒径为80～120nm。

技术总结
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种替卡格雷中间体4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶的制备方法，该方法采用光催化剂在光照条件下进行光催化还原反应，反应条件温和，操作简单，可在常温常压下进行，对设备无严格要求，易于回收，降低了生产成本，安全性高。整个过程无需加入任何金属试剂，后处理简单，更加安全环保。通过本发明公开的技术方案制备得到的产品，收率可以达到92％以上，纯度为99％以上。

技术研发人员：石利平,李大伟,朱萍,仲召亮,丁小涛
受保护的技术使用者：宿迁盛基医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13